Aumentati valori di acqua libera nella substantia nigra nel disordine idiopatico del sonno REM

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita di cellule dopaminergiche nella substantia nigra. La malattia di Parkinson ha uno stato prodromico di molti anni prima della manifestazione del parkinsonismo. Il disordine idiopatico del sonno REM (iRBD), che è una parasonnia caratterizzata da comportamenti che attuano i sogni e dalla perdita dell’atonia del sonno REM, è ora considerato uno stadio prodromico della malattia di Parkinson. La maggior parte dei pazienti con iRBD svilupperanno la malattia di Parkinson. La degenerazione della substantia nigra avviene nella fase precoce della malattia di Parkinson, così come in iRBD e uno studio patologico ha attribuito l’aumentata disfunzione dopaminergica nella substantia nigra alla durata della malattia di Parkinson. Esiste quindi una chiara necessità di sviluppo di markers non invasivi della degenerazione della substantia nigra in iRBD per monitorare la progressione di malattia.
Le molecole d’acqua che non sperimentano una dipendenza direzionale o altre restrizioni date dall’ambiente cellulare sono conosciute come acqua libera. L’analisi alla RM della diffusione dell’acqua libera utilizzando un modello bi-tensore è stata sviluppata per stimare esplicitamente il volume frazionale di molecole d’acqua che diffondo liberamente nel contesto di un voxel e ci si aspetta che questa misura aumenti con la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione data dall’atrofia. Studi precedenti hanno dimostrato che il valore dell’acqua libera nella substantia nigra posteriore è elevato in pazienti affetti da malattia di Parkinson e aumenta con la progressione di malattia, pertanto fornendo un potenziale marker non invasivo di progressione della degenerazione della substantia nigra. La substantia nigra posteriore è più sensibile agli stadi più precoci di malattia di Parkinson rispetto all’anteriore, tuttavia, nessun studio precedente ha esaminato il contenuto di acqua libera nella substantia nigra in pazienti con iRBD.
Gli autori hanno ipotizzato che la frazione di volume di acqua libera nella susbtantia nigra posteriore sia elevata in iRBD come un probabile risultato di degenerazione della substantia nigra posteriore. Inoltre, hanno ipotizzato che il valore medio di acqua libera nella substantia nigra posteriore in pazienti con iRBD fosse tra la media del valore di acqua libera in controlli sani e tra quella di pazienti con malattia di Parkinson, indicando cambiamenti progressivi precoci nella substantia nigra posteriore. In questo studio, sono state selezionate la substantia nigra anteriore e posteriore come regioni di interesse. Sono stati confrontati i valori di acqua libera nella substantia nigra di pazienti con iRBD con i valori in soggetti sani e pazienti con malattia di Parkinson. Alcuni partecipanti sono stati seguiti al follow-up e completato imaging longitudinale. Inoltre, hanno utilizzato DAT PET/RM, che è un biomarker stabilito di progressione di malattia, per verificare che l’acqua libera nella substantia nigra posteriore possa essere un potenziale biomarker di neurodegenerazione in iRBD.

Sono stati arruolati 32 soggetti controllo sani, 34 pazienti con iRBD e 38 pazienti con malattia di Parkinson. 18 soggetti sani e 22 pazienti con iRBD sono stati seguiti al follow-up. I valori di acqua libera nella substantia nigra sono stati calcolati per ciascun individuo e confrontati tra i gruppi. Gli autori hanno testato l’associazione tra l’acqua libera nella substantia nigra posteriore e l’uptake dei trasportatori della dopamina striatali in iRBD. I valori dell’acqua libera nella substantia nigra posteriore erano significativamente più elevati nei pazienti con iRBD rispetto ai soggetti sani, ma erano significativamente più bassi in pazienti con iRBD rispetto ai pazienti con malattia di Parkinson. In aggiunta, è stata osservata un’associazione negativa tra i valori dell’acqua libera nella substantia nigra posteriore e l’uptake dei trasportatori della dopamina striatali in pazienti con iRBD. Le analisi longitudinali dell’acqua libera hanno mostrato una significativa interazione Gruppo Tempo nella substantia nigra posteriore, identificando valori medi aumentati di acqua libera nella substantia nigra di iRBD nel tempo.
Questi risultati dimostrano che l’acqua libera nella substantia nigra posteriore sia un valido marker di imaging di neurodegenerazione in iRBD con il potenziale di essere utilizzato come indicatore in trial disease-modifying.

iRBD è, al momento, il più forte predittore di sviluppo di malattie neurodegenerative, come studi longitudinali hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti con iRBD vengono diagnosticati con sinucleopatia aumentando il tempo di follow-up.
I pazienti affetti da iRBD sono i candidati ideali per trial neuroprotettivi in quanto si trovano in stadio prodromico di malattia. Inoltre, pazienti con iRBD non assumono farmaci antiparkinsoniani, suggerendo che un maggior fattore di confondimento è rimosso. Nonostante iRBD fornisca una finestra di opportunità nella quale gli interventi disease-modifying abbiano il beneficio maggiore, rimane il problema di selezionare end point effettivi nei trial clinici.
In questo studio, è emerso un aumento significativo dei valori di acqua libera nella substantia nigra posteriore in pazienti iRBD al confronto con controlli sani, indicando una perdita di neuroni dopaminergici nel contesto della substantia nigra in pazienti con iRBD. Inoltre, i livelli di acqua libera nella substantia nigra posteriore erano elevati in pazienti con malattia di Parkinson al confronto con i pazienti iRBD, suggerendo che ci possa essere un aumento progressivo dei livelli di acqua libera nella substantia nigra posteriore dallo stato prodromico allo stadio clinico della malattia di Parkinson. I valori di acqua libera della substantia nigra posteriore hanno mostrato alta accuratezza nel discriminare i pazienti con malattia di Parkinson dai controlli sani e accuratezza moderata nel discriminare i pazienti iRBD dai controlli sani. In quanto i valori di acqua libera nella substantia nigra posteriore in pazienti con iRBD si trovavano tra quelli dei pazienti con malattia di Parkinson e dei soggetti sani, non è sorprendente che i valori di acqua libera nella substantia nigra posteriore erano più accurati nel distinguere i pazienti con malattia di Parkinson dai soggetti sani rispetto a quanto lo erano per distinguere pazienti iRBD dai controlli sani.
Longitudinalmente, è stata fornita una qualche evidenza che l’acqua libera della substantia nigra posteriore abbia il potenziale di monitorare la progressione della degenerazione dopaminergica in pazienti iRBD. In primo luogo, è emersa un’interazione Gruppo Tempo per le traiettorie dell’acqua libera nella substantia nigra posteriore. I pazienti con iRBD hanno mostrato valori di acqua libera nella sustantia nigra posteriore significativamente più alti dei controlli nel tempo. L’evoluzione longitudinale divergente dell’acqua libera nella substantia nigra posteriore tra i gruppi la rende adatta a individuare la progressione della degenerazione della sustantia nigra in iRBD. Nel presente studio, l’acqua libera nella substantia nigra anteriore non differiva tra i gruppi per i controlli sani e i pazienti iRBD nelle analisi longitudinali. Risultati similari sono stati riportati in pazienti con malattia di Parkinson e sono consistenti con studi anatomopatologici che mostrano che la perdita di cellule dopaminergiche correlata alla malattia di Parkinson avviene per lo più nella substantia nigra posteriore. Queste evidenze suggeriscono che l’acqua libera della substantia nigra posteriore sia una misura più sensibile alla progressione della degenerazione dopaminergica rispetto alla substantia nigra anteriore.

Increased free water in the substantia nigra in idiopathic REM sleep behaviour disorder

Liche Zhou, Guanglu Li, Yuyao Zhang, Miao Zhang, Zhichun Chen, Lina Zhang, Xiaojin Wang, Ming Zhang, Guanyu Ye, Yuanyuan Li, Shengdi Chen, Biao Li, Hongjiang Wei and Jun Liu

https://academic.oup.com/brain/article/144/5/1488/6242722