Differenze stagionali nei trasportatori della serotonina cerebrali predicono la severità dei sintomi nei pazienti con disordine affettivo stagionale

In Scandinavia, così come in in altri Paesi alle latitudini nordiche, le persone devono attraversare lunghi e oscuri inverni. Nonostante questo sia ben tollerato dalla maggior parte degli abitanti, il 5% della popolazione di Copenaghen ha sperimentato sintomi consistenti con il disordine affettivo stagionale (DAS) e un altro 10% ne soffre una forma sub-sindromica, una condizione più moderata che non soddisfa i criteri diagnostici della depressione. Il DAS è caratterizzato da depressione scantenata dalla stagionalità che comprende sentimenti di perdita della speranza e senso di colpa, perdita di energia, concentrazione deficitaria, iperfagia e ipersonnia. I fattori di rischio per lo sviluppo di questo disturbo comprendono il sesso femminile, con le donne che presentano un’incidenza 2-40 volte quella degli uomini, giovane età e essere portatori di polimorfismo della regione dell’allele corto del trasportatore della serotonina (5-HTTLPR). Esiste una evidenza addizionale che il DAS sia correlato a una disfunzione dopaminergica: il disordine può essere efficacemente trattato con fototerapia o con inibitori del reuptake della serotonina, gli effetti della fototerapia possono essere contrastati diminuendo i livelli di serotonina cerebrale tramite depauperamento di triptofano, infine, il potenziamento della trasmissione della serotonina tramite interventi dietetici o farmacologici, allevia i sintomi di DAS. Inoltre, la funzione del trasportatore della serotonina nelle piastrine, è potenziata in DAS. Degno di nota, questi fattori di rischio sono anche unicamente associati a differenze nei livelli dei trasportatori della serotonina cerebrali: le femmine sane hanno più alta densità di trasportatori serotoninergici rispetto ai maschi, la densità dei trasportatori diminuisce con l’età e numerosi studi hanno suggerito che il genotipo 5-HTTLPR sia correlato alla densità dei trasportatori della serotonina.
Le fluttuazioni stagionali dei trasportatori della serotonina sono state esaminate in studi di neuroimaging condotti in soggetti sani ed è emerso che i livelli in alcune regione cerebrali siano più alti in inverno che in estate. Sorprendentemente, nonostante il DAS rappresenti un modello unico per investigare la relazione tra la disponibilità dei trasportatori serotoninergici cerebrali e le variazioni dell’umore stagionali, nessuno studio, al momento della pubblicazione di questo lavoro,  ha esaminato i pazienti affetti da DAS sia in fase sintomatica che asintomatica.
In questo studio, per la prima volta si è cercato di caratterizzare come i pazienti affetti da DAS regolino i trasportatori della serotonina nelle diverse stagioni, se il genere e l’essere portatori di 5-HTTLPR modifichi questa relazione e fino a che punto i cambiamenti dei trasportatori predicano la severità della sintomatologia. Gli autori hanno ipotizzato che in inverno, i pazienti affetti da DAS presentino livelli di trasportatori più alti rispetto ai controlli sani, mentre in estate possano essere sovrapponibili. Inoltre, si aspettavano un’associazione positiva tra i cambiamenti dei trasportatori e severità di DAS.

Sono stati arruolati 23 soggetti sani portatori di 5-HTTLPR e 17 soggetti con DAS di cui 11 portatori di polimorfismo. A tutti i soggetti è stato somministrato il Seasonal Pattern Assessment Questionnaire, un questionario di autovalutazione che misura le variazioni stagionali di sonno, attività sociali, umore, peso corporeo, appetito ed energia. Il punteggio di ciascun item viene sommato  per ottenere il punteggio stagionale globale (GSS), che indica il grado di stagionalità dei sintomi. Il gruppo controllo ha presentato livelli medi di GSS di 4,8 mentre gli affetti di 14,1. Sono stati sottoposti a risonanza magnetica e PET sia in inverno che in estate per la valutazione dei livelli di avidità dei trasportatori della serotonina.
I due gruppi avevano livelli simili di avidità in estate, ma durante la fase sintomatica invernale, i pazienti presentavano più alti livelli di trasportatori rispetto ai controlli. Inoltre, i loro livelli di trasportatori variavano significativamente meno tra l’estate e l’inverno, e la variazione si è mostrata essere dipendente dal sesso e dal genotipo. Nei pazienti, era positivamente associata a cambiamenti della severità dei sintomi depressivi.

Pertanto, gli autori, hanno trovato evidenza che in inverno, ma non in estate, gli individui affetti da DAS, abbiano più alti livelli di trasportatori della serotonina rispetto alle persone senza sintomi stagionali. In secondo luogo, gli individui affetti, regolano i trasportatori in maniera distinta rispetto ai soggetti senza sintomi stagionali; possedere sintomi stagionali, lo stato di carrier di polimorfismo e il sesso femminile, rendono meno probabile la riduzione dei trasportatori della serotonina durante l’inverno. Terzo, tra i pazienti, un cambio più ampio dei trasportatori tra l’inverno e l’estate, è risultato essere associato a maggiore sintomatologia depressiva. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che gli individui affetti da DAS sono incapaci di regolare i livelli dei propri trasportatori della serotonina per soddisfare lo stress ambientale dato dall’inverno, pertanto scatenando i sintomi di DAS. Non si può tuttavia escludere che i cambiamenti dei livelli dei trasportatori rappresentino un appropriato aggiustamento nei confronti di una condizione depressiva, questa però non sembra una interpretazione ragionevole, visto che alti livelli di densità dei trasportatori serotoninergici sono generalmente associati a bassi livelli di serotonina e perchè il bloccaggio degli stessi è spesso usato per trattare il SAD.
E’ stata trovata una interazione tra genetica e fattori ambientali in questo campione di pazienti, i portatori di polimorfismo di 5-HTTLPR hanno presentato un significativo aumento del cambio dei recettori serotoninergici. Una limitazione dello studio è che è stato disegnato per includere nel gruppo controllo solamente portatori del polimorfismo.
Indipendentemente dal gruppo, si è notato che le fluttuazioni nei trasportatori siano state particolarmente prominenti nei partecipanti di sesso femminile, in accordo con la loro più alta frequenza di disordini affettivi, al confronto con i maschi. Le differenze nei profili degli ormoni sessuali sono probabilmente responsabili della suscettibilità ai disordini affettivi e le fluttuazioni dell’estradiolo sono note per aumentare il rischio di depressione. Inoltre, i livelli di estradiolo sono stati riportati, in uno studio norvegese, mostrare piccole, ma significative fluttuazioni stagionali con un picco in giugno e un nadir in ottobre. Pertanto, le fluttuazioni stagionali dei livelli di estradiolo potrebbero aggiungere vulnerabilità alla depressione.
In conclusione, in questo lavoro è emerso come lo sviluppo dei sintomi depressivi nella stagione invernale sia dovuto a un fallimento della down regolazione appropriata dei trasportatori della serotonina durante l'esposizione a stress ambientale durante l’inverno, specialmente in individui con alti profili di rischio per disordini affettivi. Gli autori suggeriscono che l’aumento dei trasportatori della serotonina causi bassi livelli di serotonina endogena e pertanto faciliti la comparsa dei sintomi di DAS. Tuttavia, per stabilire con sicurezza se questi cambiamenti nei trasportatori della serotonina rappresentino l’evento primario o siano una secondari a una forma di compensazione determinata da cambiamenti dei livelli di serotonina, sarebbe necessario condurre una valutazione biannuale dei livelli di serotonina, in una coorte di pazienti affetti da DAS, quantificando i recettori. I dati di questo studio suggeriscono che l’intervento con inibitori selettivi del reuptake della serotonina potrebbero essere particolarmente efficaci in pazienti di sesso femminile carrier del polimorfismo 5-HTTLPR con DAS e che una stratificazione secondo sesso e genotipo dovrebbe essere condotta in precedenti trial condotti in pazienti affetti da DAS.

Seasonal difference in brain serotonin transporter binding predicts symptom severity in patients with seasonal affective disorder

Brenda Mc Mahon, Sofie B. Andersen, Martin K. Madsen, Liv V. Hjordt, Ida Hageman, Henrik Dam, Claus Svarer, Sofi da Cunha-Bang, William Baare ́, Jacob Madsen, Lis Hasholt, Klaus Holst, Vibe G. Frokjaer and Gitte M. Knudsen

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26994750