Prevedere il declino cognitivo nella sclerosi multipla: uno studio di follow-up a 5 anni
Il declino cognitivo è comune in pazienti affetti da sclerosi multipla e impatta fortemente sulla qualità della vita. L’obiettivo di questo studio è quello di identificare quali misure di danno strutturale identificato alla risonanza magnetica, demografiche e cliniche possano predire al meglio il declino cognitivo.
La sclerosi multipla (SM) è una patologia neurodegenerativa, infiammatoria e demielinizzante che colpisce il sistema nervoso centrale. Affligge circa 2,5 milioni di persone in tutto il mondo e rappresenta la principale causa di disabilità nei paesi sviluppati. Oltre alla disabilità fisica, deficit cognitivi sono presenti nel 40 – 70% dei pazienti e hanno un impatto severo sulle attività quotidiane. I domini cognitivi più frequentemente coinvolti includono la velocità di processazione delle informazioni e la memoria episodica con deficit delle funzioni esecutive, fluenza visuospaziale. Le lesioni patologiche che caratterizzano la SM quali lesioni focali e atrofia possono essere visualizzate tramite la risonanza magnetica (RM). Lesioni e danno diffuso coinvolgenti la materia bianca e l’atrofia profonda della grigia sono presenti negli stadi precoci di malattia, mentre la demielinizzazione e l’atrofia corticali predominano negli stadi più avanzati.
Come questa apparente successione di tipo di lesione in stadi diversi di malattia contibuisca al declino cognitivo non è ancora completamente chiaro. Le lesioni della sostanza bianca sembrano essere debolmente correlate con i deficit cognitivi, mentre correlazioni più forti sono state individute nel caso di apparenza normale della sostanza bianca e atrofia della grigia. Si è inoltre osservato che il coinvolgimento di talamo, ippocampo, corteccia cingolata posteriore è particolarmente rilevante per il declino cognitivo. Il numero di studi longitudinali che abbiano indagato le funzioni cognitive nella SM è scarso, ma hanno mostrato come il declino cognitivo sia concomitante alla progressione volumetrica delle lesioni e alla atrofia cerebrale. Permane comunque una urgente necessità clinica, della possibilità di predirre in maniera più accurata la progressione del paziente in base alle misure iniziali per poter ottimizzare la gestione della patologia e delle strategie di trattamento.
Sono presenti solamente pochi studi che indaghino tali fattori predittivi del declino cognitivo nella sclerosi multipla, ma suggeriscono un potere predittivo dei cambiamenti delle lesioni in uno stato precoce, dell’atrofia cerebrale e della integrità tissutale; tuttavia tutti presentano coorti di pazienti in stadi iniziali di malattia e campioni di piccole dimensioni, RM a 1,5 T e senza misure regionali. Pertanto, in questo studio si è discriminato in quali pazienti fosse presente un declino cognitivo insorto nei 5 anni di follow-up e successivamente sono state comparate le loro caratteristiche basali con quelle dei pazienti cognitivamente stabili. In secondo luogo sono state investigate quali misure alla baseline predicessero al meglio il futuro declino cognitivo, attraverso separati modelli valutativi del cervello in toto e predittori regionali alla RM. Infine, predittori cross-sezionali e longitudinali sono stati comparati per distinguere i markers predittivi e correlativi. Per questo sono stati arruolati 234 pazienti con sclerosi multipla remittente-recidivante, secondariamnte progressiva e primariamente progressiva e 60 controlli sani, questi hanno ricevuto estensive valutazioni neuropsicologiche e RM 3 T alla baseline e un identico set di valutazioni neuropsicologice a 5 anni.
I domini cognitivi esplorati tramite i Brief Repeatable Battery of Neuropsychological tests hanno compreso: funzioni esecutive, memoria verbale, fluenza verbale, velocità nella processazione delle informazioni, memoria visuospaziale, attenzione, memoria di lavoro. Gli score cognitivi di tutti i soggetti sono stati corretti per l’effetto del sesso, età ed educazione osservati nei soggetti sani. Per discriminare i pazienti in “cognitivamente stabili” e “cognitivamente in declino”, sono stati esplorati due differenti approcci. Il primo si basava sul deficit in almeno due domini cognitivi separati; il secondo sul non superamento di una soglia prestabilita nella media delle funzioni cognitive.
Tutti i soggetti sono stati esaminati tramite un apparecchio risosanza magnetica a 3 T. Il protocollo ha incluso sequenze 3D T1 pesate per le misure volumetriche, sequenze 3D FLAIR per le lesioni della sostanza bianca.
RISULTATI
Un significativo declino delle funzioni cognitive è stato osservato tra la baseline e il follow-up a 5 anni, con un 28% di pazienti classificati come “declino cognitivo”; questo è risultato essere 3 volte più rapido nei soggetti con forme progressive di SM rispetto ai pazienti con la forma remittente-recidivante. Il confronto tra il gruppo in declino cognitivo e il gruppo stabile ha evidenziato che il primo mostrava alla baseline danni strutturali più severi, senza differenze demografiche o cognitive a quell’epoca.
Il valore predittivo delle variabili demografiche del declino cognitivo alla baseline era limitato, con solo l’età che permane come un predittore significativo nei modelli. Nonostante il livello di scolarità sia fortemente correlato a un deficit cognitivo, non predice in modo significativo il futuro declino. La mancanza di effetto della scolarità può suggerire che nella SM sia largamente esaurito e che sia più rilevante in altre patologie come la malattia di Alzheimer, ma può anche riflettere una troppo limitata valutazione delle riserve cognitive, con componenti quali attività ricreative che non sono state tenute in considerazione. Il fenotipo di malattia è stata un’importante misura clinica nella determinazione del futuro declino cognitivo, con sia una maggiore probabilità che una media di rischio più alto nei fenotopi progressivi che in quelli remittenti-recidivanti. Inoltre, le funzioni cognitive alla baseline non differivano tra i pazienti stabili e quelli in declino e non rappresentavano un predittore di deficit futuro, ciò indica che la valutazione delle funzioni cognitive di un paziente non sia affidabile quanto le misurazioni ottenute tramite il neuroimaging.
Danni strutturali più severi alla baseline hanno predetto con maggiore probabilità il declino cognitivo al follow-up. In particolare, danni all’integrità della sostanza bianca e atrofia della sostanza grigia profonda sembrano essere rilevanti predittori nelle forme precoci di SM; per le forme remittenti-recidivanti più avanzate e per le forme progressive risulta essere l’atrofia corticale. La cronologia delle lesioni è fortemente dibattuta, tuttavia la maggior parte della letteratura mostra che i danni iniziali colpiscono l’integrità della sostanza bianca e la trofia della sostanza grigia profonda, mentre l’atrofia corticale è più comune negli stadi avanzati. Può pertanto essere ipotizzato che l’accumulo di lesioni a livello della sostanza bianca e della materia grigia profonda siano i trigger primari del declino cognitivo nelle forme iniziali. Questo può spegare sia il valore predittivo di queste misure, limitato alle forme iniziali remittive-recidivanti, che la forte correlazione cross-sezionale tra le funzioni cognitive nell’intero gruppo di pazienti alla baseline. La presenza addizionale di atrofia corticale, che è predominante nelle forme avanzate remmittive-recidivanti e nelle forme progressive, può quindi potenzialmente predisporre a un futuro declino cognitivo. Il tasso annuale di declino cognitivo di quasi tre volte maggiore nei pazienti che presentavano un volume corticale nel primo quartile, sottolinea questa ipotesi di un effetto additivo che possa anche conferire un’accelerazione del declino cognitivo dopo il superamento di una certa soglia di volume corticale.
Risultati ottenuti con 4 diversi modelli di analisi di regressione hanno mostrato una varianza maggiore per il modello del volume delle regioni corticali. Ciò inidica che il modello che si concentra sull’atrofia corticale regionale è migliore nel predirre il declino cognitivo rispetto ai modelli che si concentrano sull’atrofia della sostanza grigia profonda e sull’intergrità della sostanza bianca. Tuttavia, tutti e 4 i modelli sono significativamente capaci di predire il declino cognitivo, indicando che il volume corticale non è il solo predittore rilevante alla RM. Il modello regionale che ha combinato differenti tipi di danni regionali, ha mostrato che l’associazione tra perdita di integrità nella radiazione talamica anteriore, lesioni nel fascicolo longitudinale superiore e atrofia della corteccia temporale predice al meglio il declino cognitivo.
Predicting cognitive decline in multiple sclerosis: a 5-year follow-up study
Anand J. C. Eijlers,1,* Quinten van Geest,1,* Iris Dekker,2,3 Martijn D. Steenwijk,1
Kim A. Meijer,1 Hanneke E. Hulst,1 Frederik Barkhof,2,4 Bernard M. J. Uitdehaag,3
Menno M. Schoonheim1 and Jeroen J. G. Geurts1