MILP causa miopatia recessiva con rabdomiolisi, mialgia e livelli sierici elevati alla baseline di creatina kinasi

Con il termine rabdomiolisi ci si riferisce a una insufficienza intermittente e catastrofica dell’omeostasi e dell’integrità muscolare che risulta in fallimento muscolare e rilascio di contenuto muscolare citosolico nel circolo. La rabdomiolisi può scatenare una serie di complicazioni come mioglobinuria con insufficienza renale acuta. I sintomi clinici includono debolezza muscolare severa, mialgia e gonfiore muscolare con livelli sierici di creatina chinasi (CK) al di sopra di 1000 U/l o 45 volte superiore al limite massimo di normalità. La rabdomiolisi può risultare da cause acquisite (traumi, ischemia, infezioni, tossine o droghe) o genetiche.
La suscettibilità genetica alla rabdomiolisi è stata associata a molte varianti in molti geni codificanti proteine importanti per la produzione di energia muscolare. Per esempio, sono stati implicati nella rabdomiolisi geni codificanti proteine coinvolte nel metabolismo di glicogeno e acidi grassi, complessi mitocondriali o geni che causano disordini nel rilascio intramuscolare di calcio (RYR1, CACNA1S). Alcune distrofie muscolari (DMD, FKRP, ANO5) e disordini neurodegenerativi (SIL1, TSEN54, TANGO2) sono stati associati alla rabdomiolisi. L’identificazione di fattori scatenanti che conducono agli episodi (tra cui esercizio, temperatura, dieta, infezioni, stress emotivo ed esposizione a droghe o anestetici), in aggiunta a test specifici, come biopsia muscolare, possono aiutare a guidare la diagnosi genetica in condizioni stabilite. Tuttavia, un numero significativo di pazienti con episodi ricorrenti di rabdomiolisi rimangono non diagnosticati, nonostante le ampie indagini cliniche e genetiche.
La proteina della lamina muscolare A/C (MLIP) è stata la prima a essere identificate tramite la sua interazione diretta con le lamine A e C, che sono proteine di filamento intermedio della lamina nucleare. MILP è una proteina espressa ubiquitamente con i più alti livelli di espressione incontrati nel cuore, muscolo scheletrico e cervello. MILP si pensa avere un potenziale ruolo protettivo sullo stress del muscolo cardiaco. L’omologa murinica Mlip è stata mostrata essere essenziale per la capacità del cuore di adattarsi allo stress tramite la regolazione del pathway Akt/mTOR. In aggiunta, i topi che non esprimono Mlip mostrano uno sviluppo accelerato di cardiomiopatie. Da una prospettiva clinica, i pazienti con una insufficienza cardiaca allo stato terminale dovuta a cardiomiopatia dilatativa hanno mostrato avere una riduzione dell’espressione cardiaca di MILP. Più recentemente, uno studio di associazione esomica ha sottolineato una variante comune a singolo nucleotide di MLIP come un fattore di rischio allelico contributivo per cardiomiopatia dilatativa. Nonostante queste osservazioni suggeriscano un ruolo nella protezione cardiaca, l’esatta funzione della proteina deve ancora essere chiarita. Inoltre, MLIP non è ancora stata implicata nella causalità di malattie mendeliane nell’uomo.
In questo studio, vengono riportati sette individui con background genetici ed etnici differenti con varianti bialleliche inattivanti di MLIP, che si presentano con un fenotipo consistente caratterizzato da moderata debolezza muscolare, dolore muscolare indotto dall’esercizio e suscettibilità variabile a episodi di rabdomiolisi con persistenti livelli basali elevati di CK. Questa coorte di pazienti espande il panorama di vulnerabilità alla rabdomiolisi e propone una potenziale funzione metabolica di MLIP nel muscolo scheletrico.

Tutti e 7 i pazienti sono stati trovati avere varianti bialleliche patogenetiche di MLIP. I dati di frequenza di popolazione provenienti da gnomAD hanno mostrato solo poche varianti troncanti di MLIP in eterozigosi e solo un individuo con una variante omozigotica. Mentre questa variante coinvolge un sito donatore di splice, la predizione computazionale è in conflitto per la patogenicità, in quanto ci sono multipli siti di eterozigosi nella popolazione. Varianti identificate in quattro delle sei famiglie di questa coorte non erano riportate in gnomAD. Nelle due famiglie con le varianti riportate nel database di popolazione, le varianti erano riportate in una frequenza allelica molto bassa e nessuno in stato omozigotico, consistentemente con una malattia allelica recessiva.
Le caratteristiche cliniche comuni per tutti i pazienti sono un esordio dei sintomi nella prima infanzia, nella maggior parte dei casi con dolore muscolare e crampi. Moderata debolezza dei muscoli prossimali concentrata negli arti inferiori è stata osservata in tutte le famiglie, eccetto per i fratelli spagnoli, che presentavano una forza normale. Le manifestazioni di malattia erano relativamente stabili e non condizionavano le attività quotidiane, eccetto durante gli episodi di rabdomiolisi. Mentre la mialgia e i crampi erano scatenati da attività fisica di tutte le intensità, gli episodi di rabdomiolisi si manifestavano in risposta a sforzo, esercizio o freddo, ma anche senza ovvi fattori scatenanti.
La biopsia muscolare di svariati pazienti ha mostrato un range di cambiamenti miopatici, variando in severità da lieve non specifico a estremamente distrofico, in linea con la presenza di una degenerazione e rigenerazione in corso. La valutazione cardiaca in quattro pazienti è risultata essere normale, mentre un paziente ha mostrato una lieve disfunzione ventricolare all’età di 14 anni. In aggiunta, due pazienti hanno riportato anomalie strutturali lievi, probabilmente non correlate.
Il pattern di slicing tessuto specifico di MILP è altamente complesso, rendendo la predizione delle conseguenze delle varianti e la loro analisi difficili. Tre delle varianti identificate si localizzano nell’esone 4 muscolo specifico, mentre altre quattro varianti nonsense localizzate negli esoni 8 e 9. Una valutazione dell’effetto delle varianti patogeniche a livello proteico tramite studi di immunofluorescenza e immunoblotting ha fallito nel mostrare una chiara differenza nella localizzazione della proteina o distinti pattern tra pazienti e controlli.
Una completa comprensione dell’impatto delle varianti della sequenza MILP rimane una sfida, in quanto la disponibilità di anticorpi per la loro identificazione è limitata e non completamente caratterizzata. In conclusione, emerge che in sette individui MILP sia implicato in un nuovo fenotipo di rabdomiolisi. Le varianti patogenetiche di MILP dovrebbero essere analizzate in pazienti non diagnosticati con mialgia indotta dall’esercizio ed episodi di rabdomiolisi, in particolare in quei pazienti con iperCKemia alla baseline. È di grande importanza caratterizzare ulteriormente la funzione di MILP nel muscolo scheletrico per comprendere appieno come la sua disfunzione conduca a distrofia muscolare lieve e rabdomiolisi intermittente.

MLIP causes recessive myopathy with rhabdomyolysis, myalgia and baseline elevated serum creatine kinase

Osorio Lopes Abath Neto, Livija Medne, Sandra Donkervoort, Maria Elena Rodrı´guez-Garcı´a, Ve´ ronique Bolduc, Ying Hu, Eleonora Guadagnin, A. Reghan Foley, John F. Brandsema, Allan M. Glanzman, Gihan I. Tennekoon, Mariarita Santi, Justin H. Berger, Lynn A. Megeney, Hirofumi Komaki, Michio Inoue, Francisco Javier Cotrina-Vinagre, Aurelio Herna´ ndez-Lain, Elena Martin-Herna´ ndez, Linford Williams, Sabine Borell, David Schorling, Kimberly Lin, Konstantinos Kolokotronis, Uta Lichter-Konecki, Janbernd Kirschner, Ichizo Nishino, Brenda Banwell, Francisco Martı´nez-Azorı´n, Patrick G. Burgon and Carsten G. Bonnemann

https://academic.oup.com/brain/article/144/9/2722/6377325