Effetti a lungo termine di timectomia e prednisone al confronto con solo prednisone in pazienti con miastenia gravis non timomatosa

Sono presenti dubbi sui benefici della timectomia in pazienti con miastenia gravis non-timomatosa da quando Balalock e colleghi hanno per primi riportato miglioramenti nello stato clinico di alcuni pazienti affetti dopo timectomia nel 1941. Se la timectomia offra o meno miglioramenti definitivi in questi pazienti, è rimasto un tema caldo da quel momento. Una linea guida pubblicata nel 2000, che analizzava tutti i dati disponibili riguardo la timectomia, non ha potuto stabilire, in maniera conclusiva, il beneficio della timectomia nella miastenia gravis non timomatosa. Si è quindi reso necessario un trial prospettico, randomizzato con controllo placebo, cosa che si è verificata nel Thymectomy Trial in Non-Thymomatous Myasthenia Gravis Patients Receiving Prednisone (MGTX).
Il risultati di MGTX, uno studio internazionale, controllato, randomizzato, multicentrico ha mostrato che la timectomia transternale in combinazione a un protocollo standardizzato con prednisone era superiore al solo prednisone nel miglioramento della debolezza miastenica e per l’abbassamento del dosaggio di conticosteroidi in pazienti affetti da miastenia gravis non timomatosa positivi per gli anticorpi per il recettore dell’acetilcolina. Il trial ha anche mostrato che la resezione del timo, in aggiunta al prednisone, risulta in una diminuzione di azatioprina e immuniglobuline intravenose e una significativa diminuzione della frequenza di ospedalizzazione per esacerbazione della miastenia gravis, al confronto col solo prednisone (con una riduzione per tutte le categorie maggiore del 50%).
Un timepoint di 3 anni era stato scelto per l’analisi dell’endpoint primario di MGTX sulla base di studi che hanno mostrato benefici nei primi 2-4 anni dopo la timectomia, ma ha anche suggerito che, dopo 4 anni, i pazienti trattati chirurgicamente e quelli solo con terapia medica mostrano gli stessi miglioramenti, senza benefici addizionali derivanti dalla timectomia. Pertanto, l’obiettivo di questo lavoro è stato quello di investigare la durabilità della risposta al trattamento in relazione alla timectomia in questa popolazione e se questi benefici permangano dopo i 3 anni.

MGTX è stato uno studio internazionale effettutato da 36 centri medici in 16 diverse nazioni. I pazienti elgibili dovevano avere tra i 18 e i 65 anni di età, essere affetti da miastenia gravis non timomatosa da meno di 5 anni, concentrazione di anticorpi per il recettore dell’acetilcolina maggiore di 1,00 nmol/L, possedere la classe di malattia II-IV e V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America Clinical Classification, sotto trattamento ottimale con acetilcolinesterasi in associazione o meno a corticosteroidi orali. Criteri di esclusione: timoma all’imagin toracico, timectomia pregressa, immunoterapia diversa dal prednisone, gravidanza o allattamento, non volontà di evitare una gravidanza, controindicazione ai corticosteroidi, patologie significative.
Sono stati inclusi nel lavoro che vi stiamo presentando, quei pazienti che avessero espresso il consenso e che avessero partecipato ai primi 36 mesi di MGTX. I pazienti di quest’ultimo lavoro, erano stati orignariamente assegnati in modo randomizzato a timectomia transternale più prednisone o solo prednisone, i pazienti di entrambi i gruppi hanno seguito lo stesso protocollo con prednisone. Le valutazioni sono state effettuate da valutatori in cieco a partire dai 4 mesi ogni 2-3 mesi. La dose di presnisone è stata poi ridotta di 10 mg ogni 2 settimane fino al raggiungimento di una dose di 40 mg a giorni alterni. In seguito la dose è stata ulteriormente ridotta di 5 mg al mese fino a che fosse mantenuto il Minimal Manifestation Status7 (MMS), definito come assenza di sintomatologia o limitazioni funzionali dati dalla miastenia gravis; si tratta di un accettato obiettivo per il trattamento di questa patologia. Nei pazienti per i quali il MMS non si fosse mantenuto, la dose di prednisone veniva aumentata di 10 mg a giorni alterni ogni 2 settimane fino al raggiungimento di MMS.
I pazienti della fase estesa, oggetto di questo lavoro, hanno mantenuto la stessa dose di prednisone del protocollo originale. Sia in MGTX che nella fase estesa, la plasmaferesi e le immunoglobuline intravenose sono state permesse per stabilizzare il paziente a discrezione del loro neurologo, ma non potevano essere usate per mantenere MMS. Dal mese 36 al mese 60 i pazienti sono stati visitati ambulatoriamente ogni tre mesi, con la registrazione del dosaggio di prednisone e del Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) score, che comprende 13 items e un range di punteggio tra 0 e 39, con punteggi più alte per debolezza più severa.
L’outcome primario è stato una valutazione del QMG pesato per il tempo e la dose media di prednisone tra il mese 0 e il 60 pesata per il tempo. Questo approccio ha permesso la valutazione di un potenziale effetto della timectomia sullo stato clinico e come la resezione timica possa condizionare a lungo termine il dosaggio di prednisone richiesto.
Le misure per gli outcome secondari dal mese 0 al 60, sono stati il Myasthenia Gravis Activities of Daily Living scale10 (MG-ADL: punteggi più alti suggeriscono malattia più severa), la proporzione di pazienti che avessero raggiunto il MMS, uso di immunosoppressori non steroidei, plasmaferesi, immunoglobuline intravenose. Un nuovo questionario sulla qualità di vita nella miastenia gravis (MG-QOL15), sviluppato dopo l’inizio di MGTX, è stato usato per valutare la qualità di vita in modo esplorativo ai mesi 39, 48 e 60. Altri outcome secondari si sono concentrati sulla sicurezza e sugli eventi avversi, inclusi giorni di ospedalizzazione e complicanze associate al trattamento.

111 pazienti hanno completato le valutazioni a 36 mesi. 68 di questi (61%), sono entrati nella fase estesa, 33 del gruppo con solo prednisone e 35 del gruppo timectomia più prednisone.
Pazienti del gruppo timectomia più prednisone hanno mostrato un miglioramento significativo del punteggio QMG a 60 mesi, similmente il dosaggio di prednisone era significativamente più basso, come MG-ADL score e la proporzione che ha necessitato di immunoglobuline. La percentuale di pazienti che ha raggiunto MMS era significativemente maggiore tra quelli che hanno ricevuto la timectomia. La percentuale di ospedalizzazione è stata simile nei 2 gruppi.
Pertanto la fase estesa dello studio MGTX ha mostrato una continuazione del beneficio a 5 anni dato dalla timectomia più prednisone, rispetto al solo prednisone sul punteggio QMG e una riduzione del dosaggio di prednisone necessario, frugando i dubbi sulla persistenza dell’effetto.
La proporzione di pazienti che hanno raggiunto MMS a 5 anni è stata significativamente maggiore nel gruppo timectomia, sulla base della proporzione di pazienti che ha raggiunto MMS, è ragionevole concludere che i benefici conferiti dalla timectomia persistano oltre la finestra dei 3 anni e che possano addirittura aumentare nei successivi 2.
La fase estesa dello studio presenta alcune limitazioni, è pertanto necessaria cautela nell’interpretarne i risultati. Ad esempio i pazienti che ne hanno fatto parte e che hanno raggiunto il time point finale erano solamente il 45%, ciò solleva dei dubbi riguardo la possibilià di generalizzare gli outcome favorevoli a una popolazione più ampia di affetti. Nonostante non si possa escludere la possibilità che i pazienti arruolati nello studio esteso avessero outcome migliori rispetto a quelli che non vi hanno partecipato, la richiesta di medicamenti e molte misure di outcome erano similari nelle due popolazioni a 36 mesi, pertanto i partecipanti erano una buona rappresentazione della intera coorte di MGTX.

Dati ospedalieri mostrano una significativa diminuzione delle ammissioni per timectomia correlata alla miastenia gravis dopo il 2000. Questa è probabilmente legata a un aumento dell’uso di immunoglobuline intravenose e altri approcci farmaceutici, in aggiunta alle domande che circondano i veri effetti della timectomia. I risultati di questo lavoro, forniscono ulteriore evidenza dell’effetto positivo della timectomia in pazienti affetti da miastenia gravis non timomatosa positivi agli anticorpi per il recettore dell’acetilcolina, la subpopolazione più ampia di affetti. Questo beneficio dato dalla timectomia persiste per 5 anni e si estende oltre il solo stato clinico, includendo una sostanziale riduzione del dosaggio di prednisone e delle ospedalizzazioni per esacerbazione di malattia. Questi risultati dovrebbero portare a una revisione delle linee guida cliniche in favore della timectomia e potrebbero potenzialmente ribaltare il trend in calo dell’uso della timectomia nel management globale della miastenia gravis.

Long-term effect of thymectomy plus prednisone versus prednisone alone in patients with non-thymomatous myasthenia gravis: 2-year extension of the MGTX randomised trial

Gil I Wolfe, Henry J Kaminski, Inmaculada B Aban, Greg Minisman, Hui-Chien Kuo, Alexander Marx, Philipp Ströbel, Claudio Mazia*, Joel Oger, J Gabriel Cea, Jeannine M Heckmann, Amelia Evoli, Wilfred Nix, Emma Ciafaloni, Giovanni Antonini, Rawiphan Witoonpanich, John O King, Said R Beydoun, Colin H Chalk, Alexandru C Barboi, Anthony A Amato, Aziz I Shaibani, Bashar Katirji, Bryan R F Lecky, Camilla Buckley, Angela Vincent, Elza Dias-Tosta, Hiroaki Yoshikawa, Márcia Waddington-Cruz, Michael T Pulley, Michael H Rivner, Anna Kostera-Pruszczyk, Robert M Pascuzzi, Carlayne E Jackson, Jan J G M Verschuuren, Janice M Massey, John T Kissel, Lineu C Werneck, Michael Benatar, Richard J Barohn, Rup Tandan, Tahseen Mozaffar, Nicholas J Silvestri, Robin Conwit, Joshua R Sonett, Alfred Jaretzki III*, John Newsom-Davis*, Gary R Cutter, on behalf of the MGTX Study Group

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30392-2/fulltext