L’integrità del locus coeruleus e l’effetto dell’atomoxetina sulla inibizione della risposta nella malattia di Parkinson

Il declino cognitivo nella malattia di Parkinson rimane una sfida terapeutica ancora in corso. Le terapie dopaminergiche spesso falliscono nel migliorare i deficit cognitivi e, in alcuni casi, possono esacerbarli. Questo ha sollecitato un cambio del focus verso altri sistemi neuromodulatori che sono colpiti dalla malattia di Parkinson e sono correlati al declino cognitivo, inclusa la noradrenalina. Il locus coeruleus noradrenergico è uno dei primi siti della patologia da alfa-sinucleina e i trattamenti noradrenergici sono stati mostrati modulare le funzioni cognitive che sono deficitarie nella malattia di Parkinson, inclusa l’inibizione della risposta.
I deficit di inibizione della risposta sono una caratteristica ben documentata della malattia di Parkinson, estendendosi da deficit subclinici a comportamenti impulsivi estremi. L’impulsività è chiara nei ‘disordini del controllo degli impulsi’ conclamati che sono esacerbati dalla terapia dopaminergica. Tuttavia, impulsività lieve è comune in assenza di un disordine del controllo degli impulsi, inclusi deficit nella capacità di cancellare un’azione inappropriata. La neurodegenerazione dei circuiti fronto-striatali, inclusi i nuclei subtalamici e i loro input, contribuisce a questo deficit nella malattia di Parkinson, mentre la modulazione farmacologica di questi circuiti offre una via trattabile con trattamenti ristorativi.
Il sistema locus coeruleus-noradrenalina modula gli stimoli di detenzione e riorientamento comportamentale richiesti per una rapida azione di cancellazione. L’attivazione fasica nel locus coeruleus, la principale fonte di noradrenalina del cervello, avviene in risposta a eventi salienti e la sua attività è strettamente temporizzata a risposte a compiti rilevanti. Proiezioni altamente collateralizzate provenienti dal locus coeruleus permettono il rilascio di noradrenalina in multiple regioni cerebrali, alterando la portata o la responsività dei neuroni bersaglio. L’azione della noradrenalina in bersagli multipli può interrompere e riconfigurare l’architettura del network, promuovendo un cambio in direzione di un comportamento goal-directed. Questa funzione del locus coeruleus e dell’adrenalina supporta direttamente una rapida cancellazione dell’azione. In soggetti adulti sani e in modelli preclinici, l’aumento farmacologico dei livelli di noradrenalina con l’inibitore del reuptake atomoxetina migliora la cancellazione dell’azione misurato con i compiti stop-signal.
L’atomoxetina inibisce selettivamente i trasportatori di noradrenalina presinaptica, risultando in un aumento dei livelli extracellulari di noradrenalina nella corteccia prefrontale. Al momento è approvato per il trattamento di sintomi comportamentali e cognitivi associati al disordine di attenzione iperattivo. Tuttavia, studi sperimentali psicofarmacologici indicano che potrebbe essere di beneficio in alcuni pazienti con malattia di Parkinson, in quanto aumenta l’attività e la connettività dello ‘stopping network’ fronto-striatale. Lo stopping network include i giri frontali inferiori e l’area motoria supplementare e le loro connessioni eccitatorie con i nuclei subtalamici, i quali, tramite il globus pallidus, aumentano l’inibizione dell’output talamocorticale. Nel contesto di questo network, la noradrenalina aumenta l’eccitabilità corticale, la connettività funzionale e in network di integrazione. Le regioni prefrontali forniscono anche un input discendente per modulare il locus coeruleus, tramite cui la noradrenalina prefrontale può influenzare l’attività del locus coeruleus. L’atomoxetina altera il firing del locus coeruleus verso un aumento del rapporto fasico/tonico, rendendo il locus coeruleus più responsivo a stimoli rilevanti per il compito.
Il potenziale dell’atomoxetina di modulare la funzione noradrenergica del locus coeruleus e di migliorare l’inibizione della risposta rendono questo farmaco promettente per la malattia di Parkinson. Lavori precedenti che hanno utilizzato compiti stop-signal nella malattia di Parkinson hanno dimostrato che l’atomoxetina può migliorare l’inibizione della risposta. Tuttavia, era presente una considerevole eterogeneità nella risposta al trattamento. Per predire accuratamente i pazienti che possono trarre beneficio dalla terapia noradrenergica rimane un obiettivo critico per considerare come una terapia il trattamento con atomoxetina e per disegnare i necessari trial clinici con una selezione di pazienti stratificati.
In questo lavoro, gli autori hanno testato l’ipotesi che l’integrità strutturale del locus coeruleus noradrenergico spieghi la variazione dei miglioramenti dell’inibizione della risposta dopo il trattamento con atomoxetina. Questo è ora possibile grazie al recente sviluppo di imaging 7 T ultra-high field del locu coeruleus. Hanno testato questa ipotesi combinando la quantificazione del locus coeruleus con RM 7 T con una sfida psicofarmacologica acuta e misurando l’inibizione della risposta usando il tempo di reazione stop-signal (SSRT).

In un disegno crossover randomizzato in doppio cieco e placebo controllato, 19 pazienti con malattia di Parkinson hanno completato una sfida psicofarmacologica acuta con 40 mg di atomoxetina orale o placebo. Un compito stop-signal è stato utilizzato per misurare l’inibizione della risposta, con tempi di reazione stop signal ottenuti tramite stima Bayesiana. 26 soggetti controllo hanno completato lo stesso compito senza la somministrazione del farmaco. In una sessione separata, pazienti e controlli sono stati sottoposti a imaging ultra-high field 7 T del locus coeruleus.
È stato mostrato che miglioramenti della inibizione della risposta dopo atomoxetina sono dipendenti dall’integrità del locus coeruleus in pazienti con malattia di Parkinson. A seguito di una singola dose di atomoxetina, gli individui con meno integrità del locus coeruleus avevano un maggiore miglioramento dell’inibizione della risposta (ovvero riduzione del loro SSRT). Questo era nel contesto di un deficit generale dell’inibizione della risposta, in quanto i pazienti con placebo avevano più lunghi SSRT al confronto con i controlli. È, inoltre, emerso che la pozione caudale del locus coeruleus mostrava più ampia diminuzione del segnale di neuromelanina in pazienti al confronto con i controlli.
Gli autori, quindi, supportano l’uso di 40 mg si atomoxetina in studi futuri nella malattia di Parkinson. Basandosi sui risultati correnti, su precedenti trials clinici e su studi meccanicistici, questa dose è molto ben tollerata e capace di modulare sistemi neurali e comportamento.
Questo risultato sottolinea il collegamento tra l’integrità del locus coeruleus noradrenergico e la cancellazione dell’azione. Inoltre, dimostra l’importanza della capacità noradrenergica nel determinare la risposta all’atomoxetina, confermando la necessità di stratificare pazienti per la terapia noradrenergica. L’imaging del locus coeruleus potrebbe essere un metodo sicuro per ottenere questa stratificazione.

Locus coeruleus integrity and the effect of atomoxetine on response inhibition in Parkinson’s disease

Claire O’Callaghan, Frank H. Hezemans, Rong Ye, Catarina Rua, P. Simon Jones, Alexander G. Murley, Negin Holland, Ralf Regenthal, Kamen A. Tsvetanov, Noham Wolpe, Roger A. Barker, Caroline H. Williams-Gray, Trevor W. Robbins, Luca Passamonti and James B. Rowe

https://academic.oup.com/brain/article/144/8/2513/6203808