Sicurezza ed efficacia di CVT-301 (polvere inalatoria di levodopa) sulla funzione motoria durante periodi OFF in pazienti affetti da malattia di Parkinson: un trial di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e con controllo-placebo
Di tutte le opzioni di trattamento disponibili per la malattia di Parkinson, la levodopa associata a un inibitore della dopa-decarbossilasi (LD-DCI) rappresenta il trattamento standard di tipo sintomatico. Nella fasi iniziali di terapia, la levodopa fornisce tipicamente benefici che perdurano oltre l’emivita della levodopa stessa.
Tuttavia, dopo 2 o più anni di trattamento continuativo, la durata della risposta clinica si riduce. In queste circostanze, il sollievo dai sintomi che fornisce ciascuna dose di levodopa, termina con un pattern che solo grossolanamente segue il profilo farmacocinetico del farmaco. Inoltre, i pazienti possono avere un effetto ritardato, non prevedibile o nessun effetto, per un ritardo del trasporto gastrico del farmaco all’inestino tenue, dove l’assorbimento è facilitato da un meccanismo di trasporto. Strategie farmacologiche che estendano il rilascio di LD-DCI nel tratto gastroenterico superiore o che rallentino il metabolismo enzimatico della levodopa conferiscono alcuni benefici. Tuttavia, ritardi di stati on (periodi di controllo dei sintomi), stati off (ricomparsa dei sintomi) e fallimento della dose per uptake irregolare della levodopa sono problemi importanti, sia nelle fasi di parkinsonismo avanzato, che per i sintomi non motori.
Tra le terapie farmacologiche disponibili per la malattia di Parkinson, il solo prodotto commercializzato per una rapida inversione di un periodo off è l’apomorfina, un agonista dopominergico somministrato per via subcutanea. L’apomorfina è generalmente poco utilizzata dai pazienti per la necessità di iniezione, frequenti effetti collaterali e necessità di premedicazione con antiemetici. Un’alternativa per il trattamento dei periodi off è rappresentata dalla somministrazione polmonare di CVT-301, una formulazione di polvere di levodopa inalatoria, che bypassa il tratto gastroenterico. Uno studio di fase 2 ha mostrato che CVT-301 fornisce miglioramenti affidabili nelle funzioni motorie e riduce il numero di periodi off in pazienti che presentano fluttuazioni motorie. In questo lavoro, vengono presentati i risultati di uno studio di fase 3 che ha avuto lo scopo di investigare la sicurezza e l’efficacia di CVT-301 in pazienti con malattia di Parkinson con periodi off.
Questo studio di fase 3 è stato randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato e multicentrico ed è stata somministrata CVT-301 tramite inalazione orale come aggiunta alla terapia quotidiana con LD-DCI, per il trattamento di periodi off in pazienti affetti da malattia di Parkinson. È stato svolto in 65 cliniche neurologiche in 4 Stati: 4 siti in Canada, 8 in Polonia, 1 in Spagna e 52 negli USA.
I pazienti arruolabili dovevano presentare un’età tra i 30 e i 85 anni con una diagnosi di malattia di Parkinson secondo i criteri della UK Parkinson’s Disease Association Brain Bank, stato di malattia Hoehn and Yahr tra 1 e 3 in periodi on, Mini Mental State Examination maggiore o uguale a 25, aussunzione stabile di LD-DCI per almeno 2 settimane prima dello screening, almeno 3 somministrazioni quotidiane di levodopa, per una assunzione totale di 1600 mg o meno, altre medicazioni per la malattia di Parkinson non modificate per almeno 4 settimane prima dello screening, fluttuazioni motorie con una media di durata quotidiana dell’off di 2 ore o più (con un miglioramento del 25% tra unified Parkinson’s disease rating scale [UPDRS] tra off e on allo screening), capacità di eseguire una spirometria sia in stato on che off, una FEV1 di almeno il 50% della capacità vitale forzata. Criteri di esclusione principali sono stati discinesia severa, precedenti interventi neurochirurgici per il trattamento della malattia di Parkinson, psicosi attiva o trattamento farmacologico antipsicotico, storia di abuso di alcool o droga, ipotensione ortostatica e malattie respiratorie croniche.
I 351 pazienti che sono entrati nella fase dello studio a doppio cieco sono stati assegnati in modo randomizzato a uno dei 2 gruppi di trattamento (hanno ricevuto 60 mg o 85 mg di CVT-301) o al gruppo placebo. Per bilanciare la severità di malattia, la randomizzazione è stata stratificata secondo la scala MHY.
I partecipanti allo studio sono stati valutati alla baseline e addestrati all’utilizzo della polvere inalatoria e successivamente sono stati sottoposti a 12 settimane di trattamento. Al termine del trattamento ai pazienti è stata offerta la partecipazione a uno studio a lungo termine o sono stati seguiti per 1 o 2 settimane.
L’endpoint primario è stato l’effetto di 84 mg di CVT-301 al confronto col placebo sul cambiamento nello score motorio di UPDRS prima della dose a 30 minuti dopo, determinato alla settimana 12 in un momento off in ambulatorio. Gli enpoint secondari sono stati: proporzione di pazienti che hanno raggiunto e mantenuto uno stato on fino a 60 minuti dopo aver ricevuto la prima medicazione ambulatoriale, cambiamenti in UPDRS predose a 10 e 20 minuti post, proporzione di pazienti che hanno riportato miglioramenti soggettivi nella scala PGI-C, cambiamenti nel tempo totale off quotidiano tra la baseline e a 12 settimane. Gli endpoint primario e secondari sono stati analizzati per la dose da 84 mg e successivamente per quella da 60.
A tutte le visite di trattamento e al follow-up, è stata valutata l’eventuale insorgenza di effetti avversi, valori di laboratorio, elettrocardiogramma, esame fisico e segni vitali.
I risultati di questo studio confermano le evidenze precedenti, che quindi CVT-301 è generalmente sicura ed efficace nel ridurre il valore di UPDRS in pazienti con malattia di Parkinson in periodi off. I pazienti che hanno ricevuto una dose di 84 mg hanno mostrato miglioramenti nello score motorio 30 minuti post dose alla valutazione a 12 settimane. L’endpoint primario è stato ulteriormente supportato dai pazienti che hanno mantenuto la risposta a 60 minuti. Nonostante questi risultati fossero significativi, non lo erano i cambiamenti in UPDRS predose e post 20 minuti. Tuttavia, altri end point secondari hanno mostrato p values nominali inferiori a 0,05, supportanto la rilevanza clinica delle evidenze trovate a 12 settimane. Questo include potenziali miglioramenti della scala PGI-C. In aggiunta, osservazioni ambulatoriali hanno rivelato che i pazienti che hanno ricevuto la dose da 84 mg hanno ottenuto benefici che sono perdurati per almeno 60 minuti. Nonostante i pazienti che hanno ricevuto la dose da 84 mg abbiano mostrato cambiamenti maggiori in UPDRS rispetto che a quelli che hanno ricevuto la dose da 60 mg, la dose non ha influito sul numero di eventi avversi riportati.
Non tutte le misure di efficacia di questo studio hanno dimostrato la superiorità del farmaco al placebo, per esempio i cambiamenti in UPDRS alla baseline e a 20 minuti non sono stati statisticamente significativi. Anche il diario che i pazienti compilavano a casa non ha mostrato miglioramenti significativi della vita quotidiana. Questi risultati, tuttavia, non sono stati inaspettati per un trattamento somministrato in modo intermittente e al bisogno. Inoltre, i pazienti, hanno riportato nel diario una media di 3,5 periodi off al giorno alla baseline, ma solamente due assunzioni di farmaco quotidiane; si rendono necessarie ulteriori investigazioni per chiarire questo aspetto.
Nelle visite cliniche, i pazienti sono stati studiati poco dopo la trasizione da uno stato on a off. Questa decisione è stata presa dagli esaminatori a livello clinico, sulla base che uno o più sintomi parkinsoniani fossero riemersi; i pazienti non necessitavano di essere in uno stato off definito in modo standardizzato, cosa che avrebbe richiesto una omissione della medicazione per almeno 12 ore. Su questa base, la magnitudine del miglioramento (intesa come miglioramento dello score UPDRS), mostrata in questo lavoro, può sembrare piccola, anche se la dose ha comunque portato il paziente in uno stato on.
Il trattamento dei periodi off con un affidabile, ben tollerato e non invasivo farmaco risponderebbe a un importante bisogno di molti pazienti affetti da malattia di Parkinson. Anche con l’uso di formulazioni a lungo rilascio di LD-DCI, medicazioni aggiuntive, come agonisti dopaminergici, inibitori della catecol O-aminotrasferasi e amino ossidasi B e farmaci a rilascio immediato di dosi di levodopa, i pazienti in terapia da lungo tempo con levodopa, presentano, comunemente e con un on set non prevedibile, effetti anti-parkinsoniani. In conclusione, in questo lavoro, il trattamento con CVT-301 ha raggiunto affidabili miglioramenti per periodi off senza aumento della discinesia e con un accettabile profilo di sicurezza. I risultati che emorgono supportano la continuazione dell’investigazione su CVT-301 per il miglioramento della gestione dei periodi off nei pazienti affetti da malattia di Parkinson.
Safety and efficacy of CVT-301 (levodopa inhalation powder) on motor function during off periods in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
Peter A LeWitt, Robert A Hauser, Rajesh Pahwa, Stuart H Isaacson, Hubert H Fernandez, Mark Lew, Marie Saint-Hilaire, Emmanuelle Pourcher, Lydia Lopez-Manzanares, Cheryl Waters, Monika Rudzínska, Alexander Sedkov, Richard Batycky, Charles Oh, on behalf of the SPAN-PD Study Investigators