Disfunzione del controllo inibitorio in disordini del controllo degli impulsi parkinsoniani

Il disordine del controllo degli impulsi (ICDs) nella malattia di Parkinson, tra cui gioco d’azzardo patologica, ipersessualità, alimentazione compulsiva e shopping compulsivo, è un comune effetto indesiderato della terapia dopaminergica sostitutiva e, al momento, non esiste una strategia terapeutica satisfattoria per il loro controllo. ICDs è stati associati con impulsività decisionale, anche chiamata cognitiva o di scelta. L’impulsività decisionale si riferisce a disfunzioni nel controllo della risposta basata sul valore o sulla ricompensa ed è associato al trattamento con agonisti dopaminergici e anomalie nei circuiti mesolimbici. L’ipotesi che disfunzioni nel controllo dell’inibizione della risposta motoria, ovvero l’impulsività motoria o di azione che giocano un ruolo anche nell’eziologia della malattia di Parkinson, ha ricevuto scarso interesse, ottenuto scarso supporto empirico ed è stata per lo più rifiutata.
Tuttavia, riportando cambiamenti dell’attività cerebrale in regioni di controllo inibitorio, dati recenti hanno rilanciato l’ipotesi che ICDs possa includere connotazioni motorie tramite la disfunzione dell’inibizione motoria. Eppure, questi studi forniscono solamente evidenza indiretta dato che i meccanismi neurologici sottostanti il controllo inibitorio non sono stati isolati. Per esempio, uno studio ha riportato anormale attività oscillatoria in ICD a riposo nei circuiti che supportano la risposta inibitoria (corteccia mediale prefrontale, zona cingolata rostrale e area motoria supplementare), ma non hanno testato direttamente la risposta inibitoria. Un altro lavoro non ha direttamente verificato la risposta delle funzioni inibitorie, ma ha descritto un collegamento indebolito della connettività strutturale della risposta dei network inibitori e markers comportamentali di gioco d’azzardo patologico. Sono anche stati riportati cambiamenti dell’attività dopaminergica in giocatori d’azzardo con malattia di Parkinson alla PET durante un compito di selezione di carte in aree cerebrali non sovrapposte che hanno anche mostrato essere più o meno direttamente coinvolte nella inibizione della risposta (corteccia laterale orbitofrontale, amigdala, pallido esterno), ma non hanno risposto direttamente al test di inibizione della risposta. Altri autori hanno usato analisi di connettività alla RM più sofisticate in un compito basato sulla ricompensa. Hanno riportato in pazienti con ICDs il coinvolgimento di varie disfunzioni di network lateralizzati a destra di regioni che si suppone essere associate al controllo inibitorio (nucleo subtalamico, striato ventrale, giro frontale inferiore, insula). Mentre esistono numerosi argomenti convergenti in questo studio, ci sono, tuttavia, potenziali fattori di confondimento tra l’attività correlata alla ricompensa e quella correlata all’inibizione. In generale, l’ampia sovrapposizione che esiste tra i network della ricompensa e dell’inibizione non permette di concludere che le disfunzioni inibitorie siano responsabili del comportamento impulsivo quando una di queste regioni mostri cambiamenti dell’attività correlati alla ricompensa.
Tutte queste osservazioni hanno permesso agli autori di sollevare l’ipotesi che le disfunzioni inibitorie possano rendere conto di un’anormale attività durante il processamento della ricompensa o a riposo, ma non dimostrano le disfunzioni inibitorie in pazienti con malattia di Parkinson e ICDs al confronto con pazienti affetti da malattia di Parkinson senza ICDs. A questo scopo, è fondamentale assicurarsi che i meccanismi neurali coinvolti nel controllo inibitorio siano indagati direttamente, a prescindere del processamento della ricompensa. In questo lavoro, gli autori hanno sfruttato recenti sviluppi teoretici e metodologici che permettono ora di testare un rango di possibili meccanismi della risposta inibitoria nel contesto di un singolo disegno sperimentale e allo stesso tempo tracciare le loro caratteristiche dinamiche e spettrali direttamente tramite EEG durante un semplice compito visuomotorio che non coinvolge selezione tra risposte competitive e non implica ricompensa.

Sono stati arruolati 27 pazienti con malattia di Parkinson e ICDs (ICD+) e 22 pazienti con malattia di Paarkinson senza ICDs (ICD-). I pazienti hanno effettuato un compito Go/NoGo semplificato e sviluppato dagli autori nel quale differenti meccanismi inibitori potrebbero essere coinvolti. È stato usato EEG ad alta densità per il forte potere di discriminazione funzionale che fornisce tramite analisi spettrali, in quanto l’attività frequenza specifica fornisce markers di meccanismi cognitivo specifici. Di particolare interesse è la possibilità di districare i meccanismi inibitori attivi che bloccano il processamento dell’informazione (inibizione attiva) dal segnale top-down e dalla comunicazione tra aree di controllo (drive corticale), indicizzati delle oscillazioni alfa e beta rispettivamente.
A livello comportamentale, i pazienti con malattia di Parkinson e ICDs hanno provato essere più impulsivi rispetto a quelli senza ICDs. Questo era associato a una diminuzione dell’attività beta nel precuneo e in una regione della corteccia mediale frontale centrata a livello dell’area motoria supplementare. Il pattern dinamico sottostante ha indicato disfunzioni del controllo inibitorio proattivo, un meccanismo esecutivo inteso a bloccate le risposte motorie in anticipazione alla stimolazione in contesti incerti. La alterazioni del drive corticale dell’inibizione della risposta proattiva nella malattia di Parkinson con ICDs indica che il ruolo trascurato del precuneo possa essere importante in funzioni esecutive gerarchicamente più alte in coordinazione con l’area motoria supplementare, nello specifico nello switch tra setting esecutivi.
Emerge, quindi, l’evidenza che disfunzioni nel controllo delle azioni giochino un ruolo che nell’ICDs che potrebbe aprire la porta a nuovi percorsi di ricerca e supporta possibili strategie terapeutiche, tra le quali farmaci complementari non dopaminergici. Infatti, i farmaci dopaminergici influenzano per lo più il network neurale sottostante le scelte impulsive, ma non il network neurale sottostante le azioni impulsive. Importante, lavori precedenti che hanno investigato le bassi neurali e neurochimiche del controllo inibitorio hanno identificato un ruolo chiave sia dei sistemi noradrenergici che serotoninergici. Alla luce di precedenti lavori nella malattia di Parkinson, una più grande enfasi dovrebbe essere posta soprattutto su terapie noradrenergiche in futuri trial clinici per il trattamento di ICDs. Tuttavia, i presenti risultati suggeriscono che le diverse forme di inibizione della risposta potrebbero influenzare in modo diverso ICDs. Pertanto, frazionare l’impulsività in distinti meccanismi neurali potrebbe essere necessario per identificare e trattare specificamente varie possibili forme di comportamento impulsivo nella malattia di Parkinson con ICDs che rimangono da essere delucidate.

Inhibitory control dysfunction in parkinsonian impulse control disorders

Garance M. Meyer, Charlotte Spay, Alina Beliakova, Gabriel Gaugain, Gianni Pezzoli, Be´ne´dicte Ballanger, Philippe Boulinguez and Roberto Cilia

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/143/12/3734/6035254?redirectedFrom=fulltext