Manifestazioni biologiche e cliniche della malattia di Huntington giovanile: un’analisi retrospettiva

La malattia di Huntington è una rara patologia neurodegenerativa causata da un’espansione di sequenza CAG nel gene huntingtina. Ampie espansioni (>60 ripetizioni di CAG), causate da un aumento di lunghezza di CAG durante la trasmissione intergenerazionale sono associate alla malattia di Huntington giovanile, che è definita per essere sintomaticatica all’età di 20 anni o meno. Nonostante la forma giovanile sia una variante rara, responsabile solamente del 4 – 10% dei casi, la sua prevalenza potrebbe essere sottostimata per la sua presentazione motoria e psichiatrica atipica. La suà rarità provoca inoltre, difficoltà nell’identificazione e reclutamento di pazienti affetti da questa forma di Huntington per studi longitudinali e osservazionali a lungo termine.
Al confronto con la malattia di Huntington classica, sono presenti importanti lacune nella comprensione di numerosi problemi relativi alla forma giovanile, come la sintomatologia, quali specifiche aree cerebrali siano preferenzialmente affette, la progressione di malattia e l’aspettativa di vita. Inoltre, l’assenza di strumenti validati per la diagnosi e la valutazione rendono difficoltoso il monitoraggio della progressione di malattia nel tempo in questi pazienti.
Casi a insorgenza nell’infanzia (<10 anni) o adolescenza (<18) sono raramente riporati in letteratura. Lavori precedenti hanno investigato solamente la presentazione dei sintomi, ma non la progressione di malattia e non hanno correlato i sintomi alla lunghezza delle ripetizioni di sequenze CAG. Tuttavia, la possibilità che un ritardo di sviluppo motorio, cognitivo o comportamentale precoce e difficoltà di apprendimento possano essere associati a un sostanziale allungamento delle sequenze CAG e se predisponga a un decorso più severo di malattia sono ancora aspetti da chiarire.
In questo lavoro sono stati analizzati dati provenienti da due studi prospettici osservazionali fatti in pazienti con Huntington giovanile e classica e da due databse degli istituti degli autori in Italia e Argentina. Gli obiettivi sono stati quelli di ottenere una prospettiva su come l’estensione dell’espansione delle sequenza CAG e l’instabilità delle triplette condizioni la presentazione dei sintomi nella malattia di Huntington giovanile, se la progressione di malattia e la sopravvivenza varino tra la forma giovanile e adulta ed infine esaminare i pattern di anormalità cerebrali in pazienti molto giovani (5-5,8 anni) che possiedo espansioni molto ampie di CAG con più di 80 ripetizioni.

Sono stati reclutati soggetti portatori della mutazione del gene di malattia (senza tenere in considerazione se mostrassero o meno i sintomi di Huntington), i loro familiari (a rischio o senza mutazione) e individui senza storia familiare di malattia (controlli). I partecipanti sono stati valutati al momento dell’arruolamento e successivamente annualmente. In ciascuna visita i soggetti sono stati sottoposti a valutazioni riguardanti la clinica, la capacità motoria, cognitiva e comportamentale, la qualità di vita e sono stati raccolti campioni di sangue.
I pazienti sono stati classificati come forma giovanile se presentavano insorgenza di sintomi psichiatrici e motori o solamente motori a un’età inferiore ai 20 anni. Sono stati esclusi i pazienti con soli sintomi psichiatrici per evitare bias di comorbidità. I pazienti sono stati esclusi dalle analisi se possedevano meno di 15 anni di follow-up. Sono stati richiesti i registri medici per l’inclusione nell’analisi retrospettiva, i sintomi all’insorgenza per l’ananlisi cross-sezionale e i sintomi nel tempo per la longitudinale.
I pazienti eleggibili per l’inclusione nella forma adulta dovevano avere presentato per la prima volta sintomi motori tra i 30 e i 60 anni, una distanza sufficiente rispetto alla classificazione nella forma giovanile per evitare bias di popolazione; allo stesso tempo sufficientemente distante dalla forma a insorgenza tardiva che può essere associata a un decorso più moderato. Inoltre, le ripetizioni di CAG devevano essere almeno 40 per assicurare una penetranza completa della mutazione.
Sono stati inclusi 580 pazienti di cui 69 classificati come forma giovanile con una mediana di insorgenza di 16 anni e un mediana di lunghezza di ripetizioni CAG di 60, di questi 36 sono risultati eleggibili. Dei 511 con la forma adulta sono risultati eleggibili 197. Dei 36 pazienti con la forma giovanile, le analisi di cluster hanno identificato due sottogruppi definiti come HE e LE. Il sottogruppo LE aveva una mediana di lunghezza di ripetizioni di CAG di 61 con un massimo di 73, HE di 86 con un minimo di 80 ripetizioni.
Il sottogruppo HE ha presentato una mediana di età di insorgenza significativamente minore rispetto a LE e una maggiore instabilità di CAG. La durata del follow-up è stata minore nel sottogruppo HE, probabilmente per l’alta mortalità e disabilità in questi pazienti. Secondo i caregivers, un disturbo della deambulazione è stato il primo sintomo a presentarsi in un numero significativamente più alto nei pazienti HE, mentre per LE è stato la perdità di abilità manuali. Secondo i registri medici, non c’e stata differenza nella frequenza di presentazione di fenotipi motori. Tuttavia, in entrambi i sottogruppi, distonia e parkinsonismo sono stati i sintomi neurologici predominanti al momento dell’isorgenza di malattia, mentra l’atassia è stata riportata in un numero esiguo di pazienti. Movimenti coreici all’insorgenza si sono verificati solamente in pazienti del gruppo LE, la discinesia della regione orale era presente maggiormente nel gruppo HE.
Le maggiori differenze fenotipiche tra i sottogruppi si sono presentate durante la progressione di malattia. Severi disturbi della deambulazione sono stati il sintomo prevalente, in particolare nel sottogruppo HE. La corea si è sviluppata solamente in pazienti LE. Alcuni pazienti HE hanno presentato ritardo dello sviluppo cognitivo, nessuno nel sottogruppo LE. Comportamenti ossessivi sono stati significativamente più comuni nel sottogruppo LE, crisi epilettiche per HE.
La mediana di sopravvivenza è risultata essere significativamente minore per HE sia al confronto con il gruppo con forma adulta di malattia di Huntington, sia con il sottogruppo LE; la sopravvivenza è invece risultata essere simile per questi due gruppi.

Molto di quello che si conosce dei pazienti con forma adulta di malattia di Huntington può, in teoria, essere esaminato nei soggetti con forma giovanile. Per esempio, studi osservazionali internazionali hanno generato un’importante comprensione di come la progressione di malattia sia influenzata dalla lunghezza delle sequenza CAG, dall’età di insorgenza e dalla sintomatologia. In questo lavoro è stato quindi anche esaminato come le ripetizioni CAG influiscano sulle manifestazioni cliniche e sulla progressione della forma giovanile. In questo studio è emerso un set unico di caratteristiche cliniche e patologiche che permettono di distinguere un sottogruppo di pazienti affetti dalla forma giovanile di malattia di Huntington che possiedono un ampio numero di espansioni CAG (>80) rispetto ai pazienti affetti dalla forma adulta. Confrontando queste due popolazioni, i soggeti con forma giovanile hanno mostrato un’insorgenza precoce dei sintomi e un aumento dell’instabililità della mutazioni, si sono presentati con sintomi motori e non motori differenti durante la malattia, hanno subito una progressione più rapida dei sintomi e hanno mostrato specifiche anomalie cerebrali che non sono mai state evidenziate in pazienti affetti da malattia di Huntington.
Nei 4 pazienti con forma infantile e in quelli che presentavano più di 80 ripetizioni di CG si è riscontrata una severa e precoce perdita di volume striatale alla risonanza magnetica in vivo e nelle immagini post-morte, nonostante una conservazione della sostanza bianca. Al contrario, i pazienti con forma adulta presentavano riduzione del volume dello striato associato a perdita di sostanza bianca e grigia prima della comparsa dei sintomi.

I risultati di questo lavoro suggeriscono che l’attuale classificazione della malattia di Huntington giovanile debba essere rivista. Nello specifico, gli autori credono che i pazienti che possiedono ampie e instabili espansioni di CAG (quelli quindi classificati nel sottogruppo HF), dovrebbero essere considerati avere un processo patogenetico più severo rispetto agli affeti classificati come LH o ai pazienti con forma adulta. Questa forma più severa di patologia è connessa a distinti decorso clinico, sintomatologia, processi neurodegenerativi, potenzialmente influezati dalla qualità e quantità dell’espansione CAG. Inoltre, in questo sottogruppo, le mutazioni stesse sembrano aver una penetranza più elevata.
I limiti di questo studio sono rappresentati dal fatto che sia retrospettivo. Inoltre, la sintomatologia della forma giovanile insorge in un periodo in cui avviene il normale sviluppo cognitivo, complicando l’interpretazione della sintomatologia stessa nel tempo; pertanto non è chiaro se la differenza di presentazione rappresenti una differenza nella patofisiologia o sia conseguenza dello sviluppo cerebrale.

In conclusione, viene mostrato per la prima volta che, nella forma giovanile della malattia di Huntington, il diverso meccanismo patogenetico dipenda dalla lunghezza dell’espansione di CAG che può tradusi in distinte alterazioni fenotipiche e velocità di progressione. Una riclassifficazione si rende pertanto necessaria tenedo conto di queste differenze cliniche e biologiche di malattia.

Biological and clinical manifestations of juvenile Huntington’s disease: a retrospective analysis

Caterina Fusilli, Simone Migliore, Tommaso Mazza, Federica Consoli, Alessandro De Luca, Gaetano Barbagallo, Andrea Ciammola, Emilia Mabel Gatto, Martin Cesarini, Jose Luis Etcheverry, Virginia Parisi, Musallam Al-Oraimi, Salma Al-Harrasi, Qasem Al-Salmi, Massimo Marano, Jean-Paul Gerard Vonsattel, Umberto Sabatini, Georg Bernhard Landwehrmeyer, Ferdinando Squitieri

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30294-1/fulltext