I tumori cerebrali inducono immunosoppressione sistemica attraverso il rilascio di mediatori solubili non steroidei

Il glioblastoma (GBM) è un tumore maligno incurabile a prognosi scarsa che colpisce più di 12.000 pazienti all’anno solamente negli USA. L’immunosoppressione sistemica è un segno caratteristico di GBM e altri danni neurologici, tra cui stroke e lesioni cerebrali traumatiche. Questa immunosoppressione, specialmente nel GBM, è una barriera critica sia per la sopravvivenza dei pazienti che per l’efficacia delle terapie immuno-modulanti. I pazienti con GBM possono avere un conteggio di cellule CD4 compatibile con quelli affetti da immunodeficienza acquisita (AIDS), tuttavia gli sforzi attuali sono focalizzati allo sviluppo e al miglioramento di terapie immunomodulatorie che sarebbero inefficaci in individui immunosoppressi. Mentre la presenza di immunosoppressione nelle malattie neurologiche è diventata una caratteristica accettata di queste condizioni, l’esatta natura immunologica e i meccanismi sottostanti questa immunosoppressione rimangono ampiamente sconosciuti.
Uno dei maggiori focus della ricerca neuroimmunologica è stata l’attivazione, l’infiltrazione e l’induzione di neuropatologia da parte di cellule immuni. Tuttavia, le interazioni neuro-immuni sono bidirezionali, come recentemente sottolineato da studi che dimostrano che il sistema nervoso influenza le funzioni del sistema immunitario, includendo clearance bilaterale, invecchiamento, allergia e risposta al prurito attraverso connessioni neuronali e/o rilascio di fattori solubili nel sito del danno. Questi studi hanno immensamente cambiato la conoscenza della comunicazione tra il sistema nervoso periferico e il sistema immunitario in numerose condizioni. Tuttavia, non è ancora chiaro come le malattie neurologiche, in particolare GBM, conducano all’immunosoppressione, non solo a livello del microambiente cervello/tumore, ma anche al di fuori dell’encefalo.
L’immunosoppressione periferica durante insulti neurologici affettano organi immuni sia primari che secondari. Tutti gli organi sono innervati. Mentre è ben stabilita la funzione dell’innervazione dei sistemi endocrino, circolatorio e polmonare, la funzione dell’innervazione degli organi immuni primari è molto meno ben definita. Studi che collegano lesioni cerebrali a cambiamenti diretti e misurabili del sistema immunitario potranno aiutare a determinare i meccanismi attraverso i quali le malattie neurologiche causano immunosoppressione severa e a valutare se questa immunosoppressione sia mediata tramite innervazione e/o rilascio di fattori solubili.
Il timo è l’organo immune primario critico responsabile per la generazione e l’educazione delle cellule T. In aggiunta, il timo è cruciale per mantenere la conta periferica di cellule T sia in bambini che in adulti. In quanto lo sviluppo e l’educazione delle cellule T richiedono esclusivamente un timo funzionale, cambiamenti nell’omeostasi del timo hanno conseguenze immunologiche a lungo termine. Sempre più studi hanno dimostrato che il timo abbia un ruolo, un tempo ritenuto di poca importanza, nel sistema immunitario adulto, in particolare nella generazione di cellule T in condizioni di linfopenia. Pazienti con carente funzione timica non possono ricostruire il loro repertorio di cellule T a seguito di trapianto ematopoietico, infezione da HIV, chemioterapia e immunosoppressione generale. Importante, il timo degli adulti genera ancora nuove cellule T nella settima decade di vita. Per queste ragioni, gli autori si sono posti l’obiettivo di studiare il ruolo della comunicazione timo-encefalo durante l’immunosoppressione indotta da GBM e altri insulti neurologici. Gli autori hanno ipotizzato che l’immunosoppressione sistemica che segue gli insulti neurologici sia esacerbata dagli effetti deterioranti delle lesioni cerebrali sull’omeostasi timica.
In questo studio, gli autori hanno investigato fino a che punto il timo risponda agli insulti, tra cui GBM sperimentale. In aggiunta, sono andati oltre il timo e hanno valutato cambiamenti a livello di milza, sangue periferico, siero e midollo osseo in topi con glioma. Hanno riportato che l’asse encefalo-timo sia una parte significativa di una sfaccettata immunosoppressione sistemica durante la progressione del glioma e a seguito di altri insulti neurologici. Questo studio dimostra, inoltre, che i meccanismi che conducono a questa immunosoppressione coinvolgono il rilascio di fattori solubili non steroidei a seguito del danno cerebrale. Questi risultati aiutano a una migliore comprensione dei cambiamenti nel sistema immunitario a seguito di insulti cerebrali e forniscono una nuova prospettiva nei meccanismi di immunosoppressione indotti da tumori cerebrali.

Dall’analisi degli organi immuni primari e secondari sono emerse e descritte almeno sei sfaccettature dell’immunosoppressione in GBM sperimentale: (i) involuzione timica associata a precedentemente non apprezzata unica firma cellulare e trascrizionale; (ii) involuzione splenica; (iii) perdita di cellule T circolanti e in organi linfoidi secondari; (iv) down regolazione di MHCII in leucociti; (v) rilascio di fattori immunosoppressivi non steroidei ad alto peso molecolare nel siero che inibiscono la proliferazione delle cellule T; (vi) cambiamenti fenotipici nelle cellule T residenti nel contesto del midollo osseo. Queste evidenze dimostrano che i tumori cerebrali causano immunosoppressione sfaccettata che affetta in modo concorrente il sangue periferico, siero, midollo osseo, timo e milza. Presi insieme, questi effetti induco uno stato dii abbassamento dell’immunità. I dati di questo studio dimostrano ulteriormente che l’immunosoppressione dovuta a insulti neurologici non è esclusiva dei tumori cerebrali, in quanto avviene anche a seguito di numerosi insulti neurologici acuti. Questo implica fortemente che l’immunosoppressione sia generata dal cervello e non dallo stesso insulto. Questo studio fornisce, inoltre, analisi dettagliate riguardo il ruolo delle risposte allo stress e identifica i fattori solubili non steroidei come possibile meccanismo conseguente l’immunosoppressione. Futuri studi si rendono necessari e sono già in corso nel laboratorio degli autori per terminare se l’immunosoppressione indotta da svariate lesioni cerebrali di distinti organi immuni siano interdipendenti tra di loro.
Questo studio crea un percorso verso la reversione dell’immunosoppressione sistemica attraverso il targeting di fattori derivati dal siero. Interessante, topi adrenalectomizzati impiantati con glioma GL261 non presentavano involuzione timica, atrofia splenica, evidente perdita di cellule T, down regolazione dell’espressione di MHCII o sequestro di cellule T a livello del midollo osseo. Tuttavia, topi portatori di glioma adrenalectomizzati ospitavano potenti fattori immunosoppressivi nel siero e questo, da solo, si è tradotto in risposte antitumorali e cinetiche di sopravvivenza simili ai topi wilde-type. Pertanto, gli autori hanno ipotizzato che invertendo l’immunosoppressione mediata attraverso fattori derivati dal siero potrebbe essere il primo passo per ripristinare l’immunità in pazienti con GBM, in assenza di strategie in sviluppo per invertire l’immunosoppressione derivata dal siero, tentativi di colpire altre sfaccettature dell’immunosoppressione potrebbero fallire. Quindi, l’inversione dell’immunosoppressione nel siero potrebbe essere il primo passo per invertire l’immunosoppressione sistemica in quanto probabilmente condurrebbe a aumentato sviluppo timico. Questo in cambio, aumenterebbe il numero di cellule T nella periferia. In parallelo, la rimozione di fattori anti proliferativi dal siero potenzierebbe la proliferazione omeostatica e l’attivazione delle cellule T e l’amplificazione delle risposte delle cellule T naïve e di memoria. Concettualmente, questa strategia potrebbe migliorare le risposte endogene antitumorali e gli outcome di immunoterapia.

Brain cancer induces systemic immunosuppression through release of non-steroid soluble mediators

Katayoun Ayasoufi, Christian K. Pfaller, Laura Evgin, Roman H. Khadka, Zachariah P. Tritz, Emma N. Goddery, Cori E. Fain, Lila T. Yokanovich, Benjamin T. Himes Fang Jin, Jiaying Zheng, Matthew R. Schuelke, Michael J. Hansen, Wesley Tung, Ian F. Parney Larry R. Pease, Richard G. Vile and Aaron J. Johnson

https://academic.oup.com/brain/article/143/12/3629/6012792