Epilessie della prima infanzia: epidemiologia, classificazione, eziologia e determinanti socioeconomici

Le epilessie sono un gruppo di condizioni definite da una stabile predisposizione del cervello a generare crisi epilettiche. Le epilessie risultano da diverse eziologie, incluse lesioni cerebrali strutturali, così come variazioni monogenetiche e poligenetiche. Avanzamenti recenti sia in neuroimaging che test genetici sono risultati in un aumento significativo della proporzione di epilessie che possono essere risolte eziologicamente, in particolare tra le epilessie a insorgenza nella prima infanzia. La precisa classificazione clinica della sindrome epilettica e l’identificazione di una eziologia genetica, aiuterebbe a guidare le strategie terapeutiche, esemplificato dai trial randomizzati controllati nella sindrome di Lennox-Gastaut e nella sindrome di Dravet. Per le epilessie rare, ma gravi causate da mutazioni in un singolo gene, la terapia geneticamente diretta è una prospettiva realistica.
Le epilessie hanno un’alta incidenza nella prima infanzia. A livello di popolazione, le più alte incidenze età specifiche di 460 per 100 000 sono osservate in bambini al di sotto dei 5 anni di età e in adulti con più di 65 anni. Una proporzione significativa (35%) dei bambini che presentano epilessie nei primi 3 anni di vita, sviluppano crisi farmacoresistenti. Questi individui sono ad alto rischio di comorbidità cognitive e comportamentali e di mortalità precoce. Mentre la precoce età d’esordio, il povero controllo delle crisi e le comorbità dello sviluppo sono indubbiamente legate, la natura causale di queste relazioni non è chiara. L’eziologia sottostante probabilmente gioca un ruolo fondamentale nel determinare gli outcomes, ma non è stata precedentemente investigata a livello di popolazione nel contesto del neuroimaging moderno e della tecnologia genetica. Gli autori hanno stabilito una coorte di bambini che hanno presentato epilessia ´prima dei 3 anni di età in Scozia. Gli obiettivi di questo studio erano di descrivere l’incidenza e i fenotipi in questo gruppo di età in una coorte nazionale; di investigare comprensivamente le cause sottostanti e di usare queste informazioni per determinare la relazione tra status socioeconomico, eziologia, controllo delle crisi e outcome di sviluppo.

Gli autori hanno utilizzato due fonti indipendenti per l’identificazione dei casi: registri clinici e revisioni di registrazioni EEG. La metodologia cattura-ricattura è stata poi utilizzata per migliorare l’accuratezza delle stime di incidenza. Dettagli socioeconomici e clinici sono stati ottenuti alla presentazione e 24 mesi dopo. I bambini venivano intensamente investigati per l’eziologia. Il sequenziamento del genoma è stato offerto a tutti i pazienti con epilessia farmacoresistente per i quali nessuna eziologia fosse stata identificata. Modelli di regressione multivariati sono stati usati per determinare le associazioni tra caratteristiche cliniche, eziologia e outcome.
La metodologia a due fonti cattura-ricattura si basa sull’assunzione che le due fonti siano totalmente indipendenti. Se esiste un’interazione positiva tra le due fonti (essere identificato con una fonte è associato a un aumento della probabilità di essere indentificato con l’altra fonte), le figure di cattura-ricattura lo sottostimeranno. Se esiste un’interazione negativa tra le due fonti (essere identificato con una fonte è associato a una diminuzione della probabilità di essere indentificato con l’altra fonte), le figure di cattura-ricattura lo sovrastimeranno. Le interazioni negative possono avvenire in studi nei quali molteplici individui sono coinvolti nel notificare i casi e questi individui hanno conoscenza di quali casi sono già stati riportati. Interazioni positive possono avvenire quando una o più caratteristiche di un caso aumenta la probabilità che fonti multiple li possano identificare. Dal momento che in questo lavoro la revisione dei casi EEG è stata effettuata retrospettivamente e non è stata influenzata da quali casi fossero reclutati retrospettivamente, gli autori non si aspettavano un’interazione negativa. Non possono escludere un’interazione positiva in quanto è comprensibile che i clinici che si occupano dell’arruolamento siano più consapevoli dei pazienti che si sono sottoposti a EEG. Tuttavia, è pratica standard e riflette i normali canoni della sanità scozzese, che tutti i bambini con diagnosi di epilessia, vengano sottoposti a EEG.
Sono stati arruolati 390 bambini in 3 anni. L’incidenza di epilessia nei primi tre anni di vita è stata 239 per 100 000 nati vivi. È stato osservato un gradiente socioeconomico, con una incidenza significativamente più alta nel quartile più deprivato. La relazione tra deprivazione e incidenza è stata osservata nel gruppo senza eziologia identificata, suggerendo che le popolazioni che vivono in aree di più alta deprivazione hanno maggiori rischi multifattoriali per epilessia. L’eziologia è stata determinata del 54% dei bambini e la sindrome epilettica classificata nel 54%. Il 31% ha presentato una causa genetica di epilessia.
La più comune causa di sindrome epilettica in questa coorte è stata la sindrome da spasmi infantile. Il riconoscimento precoce e il trattamento degli spasmi infantili è importante in quanto esiste una significativa correlazione positiva tra il ritardo del trattamento e un outcome negativo. Il più forte determinante degli outcome a 24 mesi dopo la presentazione è stato l’identificazione di una eziologia. La relazione tra eziologia e outcome è, inoltre, importante in quanto certe eziologie genetiche, come le varianti del gene PRRT2, sono associate a una prognosi molto buona.
Attraverso questo studio prospettico di coorte che ha coinvolto l’intera popolazione scozzese, gli autori sono stati in grado di descrivere accuratamente l’epidemiologia delle epilessie della prima infanzia in un Paese economicamente sviluppato con accesso a moderne tecnologie diagnostiche. Esistono bassi livelli di consanguineità in questa popolazione e l’accesso al sistema sanitario è buono. Questi dati potranno essere applicati ad alti Stati con simile demografia.
In conclusione, 1 su 400 bambini verrà diagnosticato con epilessia prima dei 3 anni di età. Esiste un chiaro gradiente sociale per l’incidenza delle epilessie della prima infanzia, significando che maggiori risorse correlate all’epilessia saranno richieste in regioni con più alta deprivazione. Con il moderno neuroimaging e le tecniche genetiche, l’eziologia può essere identificata in più del 50% dei pazienti. Le epilessie genetiche comprendono il più grande gruppo eziologico. L’identificazione dell’eziologia correla fortemente con l’outcome, sia in termini di controllo delle crisi che dello sviluppo.

Early childhood epilepsies: epidemiology, classification, aetiology, and socio-economic determinants

Joseph D. Symonds, Katherine S. Elliott, Jay Shetty, Martin Armstrong, Andreas Brunklaus, Ioana Cutcutache, Louise A. Diver, Liam Dorris, Sarah Gardiner, Alice Jollands, Shelagh Joss, Martin Kirkpatrick, Ailsa McLellan, Stewart MacLeod, Mary O’Regan, Matthew Page, Elizabeth Pilley, Daniela T. Pilz, Elma Stephen, Kirsty Stewart, Houman Ashrafian, Julian C. Knight and Sameer M. Zuberi

https://academic.oup.com/brain/article/144/9/2879/6408766