Subtalamotomia a ultrasuoni focalizzati in pazienti affetti da malattia di Parkinson asimettrica: uno studio pilota

La neurochirurgia ablativa funzionale è utilizzata per il trattamento dei disordini del movimento da alcuni decenni. Su questa base è stata sviluppata la stimolazione cerebrale profonda che, se applicata a livello del nucleo subtalamico e del globo pallido pars interna, provoca un miglioramento della sintomatologia parkinsoniana e delle complicanze correlate alla terapia con levodopa. Per la sua adattibilità e reversibilità viene in genere preferita alle tecniche ablative, tuttavia non è, anch’essa, scevra di complicaze quali infezioni, rischio chirurgico, costo dell’equipaggiamento. Nuove tecniche sono state quindi elaborate per produrre una lesione focale nelle strutture cerebrali profonde senza la necessità di un approccio invasivo. Nonostante la possibilità di deficit neurologici secondari, dati nel caso in cui la lesione irreversibile non sia correttamente localizza, questo approccio elimina i rischi associati all’apertura del cranio e alla penetrazione degli elettrodi. Queste nuove tecniche comprendono la gamma-knife e gli ultrasuoni focalizzati RM guidati, questi ultimi utilizzati principalmente per talamotomia in pazienti affetti da tremore essenziale; nel Parkinson l’esperienza è limitata a poche serie di pazienti in cui il talamo è stato colpito per trattare il tremore e a un singolo case report di pallidotomia. Ciononostante, studi sugli animali ed esperienza clinica con termocoagulazione a radiofrequenza indicano che la subtalamotomia può migliorare sostanzialmente la sintomatologia motoria nel Parkinson. La subtalamotomia sembra avere un soddisfacente rapporto rischio beneficio, nonostante la possibilità di esitare in emicorea-ballismo. L’opportunità di andare ad agire sul principale target neurochirurgico usato nella malattia di Parkinson senza effettuare incisioni è quindi un approccio da tenere in considerazione.

L’obettivo di questo studio è quello di valutare se la subtalamotomia unilaterale a ultrasuoni focalizzati a guida RM sia una tecnica applicabile, sicura e potenzialmente efficace per il trattamento dei sintomi motori della malattia di Parkinson.

Sono stati considerati arruolabili pazienti affetti da malattia di Parkinson secondo gli UK Brain Bank Clinical Criteria e con una ragione per essere sottoposti a subtalamotomia, tra cui: rifiuto di ricevere la stimolazione cerebrale profonda, parkinsonismo moderato al lato meno affetto o assenza di complicanze motorie rilevanti, età avanzata (>70 anni). I criteri di esclusione comprendevano discinesia severa, storia di chirurgia stereotassica o emorraggia cerebrale, diagnosi di instabilità cardiaca o disturbo psichiatrico, coefficiente di densità della scatola cranica di 0・3 o inferiore calcolato alla TC.

Ogni paziente è stato valutato da specialisti in disordini del movimento, sia ON che OFF medication alla baseline e a 1, 3 e 6 mesi dopo il tratamento; in modo particolare è stato calcolato l’indice di asimmetria per la valutazione della presenza di un lato maggiormente affetto.

Le immagini cerebrali sono state acquisite tramite un apparecchio di risonanza magnetica 3 Tesla, il volume della lesione è stato computato tramite segmentazione manuale di scansioni RM seriali effettuale al giorno 1 e a 1, 3 e 6 mesi dal trattamento. Per la determinazione del target subtalamico sono state utilizzate le coordinate stereotassiche convenzionali uleriormente aggiustate dopo l’ottenimento di immagini T2 pesate del nucleo. Una serie di sonicazioni a bassa potenza a 48-49 °C sono state somministrate per confermare l’accuratezza della mira degli ultrasuoni. Successivamente, la potenza della sonicazione è stata gradualmente aumentata e la localizzazione del target modificata in accordo con la risposta clinica se necessario. Almeno 2 sonicazioni sono state somministrate alla temperatura di 55 °C a livello dei target individuati, il trattamento si concludeva quando si otteneva un miglioramento clinico giudicato sufficiente. Tutti i pazienti sono stati dimessi entro le 48 ore successive al trattamento e la terapia farmaceutica è stata adatta alle esigenze durante il follow-up.

Gli endopoint primari erano la sicurezza e l’efficacia nel miglioramnto dei sintomi motori dalla baseline a 6 mesi dopo il trattamento di subtalamotomia. La sicurezza è stata valutata da neurologi tramite valutazioni fisiche e neurologiche sia durante la procedura che a ogni visita successiva con particolare attenzione alla comparsa di eventi avversi o peggioramento di sintomi preesistenti classificandoli come associati alla lesione, alla sonicazione, a circostanze procedurali o alla gestione clinica. Ulteriori misure di sicurezza sono state una completa valutazione cognitiva e comportamentale effettuta alla baseline e a 3 mesi. La valutazione dell’intergrità cortico-spinale è stata fatta tramite la misurazione di latenza e ampiezza dei potenziali motori evocati del muscolo primo interosseo dorsale tramite stimolazione magnetica transcranica.

L’endpoint di efficacia primario è stato definito come un cambiamento nello score motorio nel lato del corpo controlaterale alla subtalamotomiala con la scala MDS-UPDRS III (Unified Parkinson Desease Rating Scale); essa include item per la rigidità, acinesia e tremore. Un cambiamento nello score motorio del 30% è stato considerato clinicamente significativo. Endpoint secondari includevano un cambiamento nel totale della MDS-UPDRS, complicanze motorie (valutate con MDS-UPDS IV e Unified Dyskinesia Rating Scale) cambiamenti nella qualità della vita (tramite Parkinson’s disease Questionnaire Summary Index [PDQ-39SI], Patients’ Global Impression of Change [P-GIC] and Clinician’s Global Impression of Change [C-GIC]). Inoltre i pazienti sono stati valutati tramite video da 2 neurologi esterni in cieco per il timing e per il lato della subtalamotomia.

10 pazienti sono stati arruolati. Tutti presentavano sintomatologia motoria non ben controllata dal lato maggiormente affetto, nonostante un trattamento ottimale con levodopa. Hanno ricevuto sonicazioni che hanno raggiunto la temperatura per l’ablazione definitiva (>55 °C) a livello del target. In tutti i casi la procedra si è svolta regolarmente e senza rilvanti accidenti medici.

Si sono sviluppati svariati effetti collaterali temporanei, per la maggior parte a carico di coordinazione e andatura, che si sono risolti completamente in poche settimane, inoltre non si sono registrate modificazioni dei potenziali motori evocati dopo la procedura suggerendo che la subtalamotomia non abbia effetti deleteri sull’integrità del tratto corticospinale.

Durante la procedura, tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento dei sintomi motori. La rigidità a carico del lato trattato si è ridotta al momento della sonicazione, mentre il tremore ha avuto tempi di risposta più lunghi. I benefici motori sia OFF che ON medication valutati con la MDS-UPDRS III sono risultati persistenti a 6 mesi, con uno score motorio diminuito rispettivamente del 36 e del 24% a livello dell’emicorpo trattato. Lo score MDS-UPDRS IV è marcatamente diminuito, in particolare si è registrato un miglioramento della distonia OFF medication. Gli score MDS-UPDRS I, MDS-UPDRS II e PDQ-39SI sono moderatamente diminuiti. 9 pazienti hanno evidenziato un miglioramento clinico a 6 mesi valutato con P-GIC, in accordo con lo score prodotto dalla valutazione specialistica (C-GIC). Il dosaggio equivalente di levodopa risulta ridotto del 24% a 6 mesi.

I neurologi esterni hanno osservato un netto miglioramento della rigidità e del tremore sia ON che OFF medication, e un miglioramento più contenuto dell’acinesia.

Lo studio presenta due principali limitazioni date dal disegno open-label e dal limitato numero campionario. Tuttavia i risultati hanno raggiunto un miglioramento superiore a quello che ci si poteva aspettare dovuto all’effeto placebo che, in accordo con la letteratura, è del 35% in caso di stimolazione subtalamica profonda in pazienti affetti da Parkinson. Inoltre sono stati confermati da esaminatori esterni e sembrano essere persistenti nel tempo. Infine, gli effetti descritti da questo studio, sono riservati a un solo emisfero ed emicorpo e questo ne limita l’indicazione per molti pazienti. In ogni caso, questi risultati, mostrano come questo tipo di terapia possa essere una valida opzione di trattamento in quei pazienti che presentino un emicorpo maggiormente affetto, condizione che può perdurare anche per molti anni in sottopopolazioni di pazienti.

In conclusione, gli ultrasuoni concentrati, conferiscono un’alternativa terapeutica a pazienti considerati non idonei alla chirugia. La minor invasività e la mancanza di disagio dovuta ai dispositivi di stimolazione apre la possibilità di contemplare questa tecnica in pazienti giovani. Si apre inoltre la possibilità di trattare più precocemente i pazienti, in particolare quelli che presentano importanti problemi nella gestione delle complicanze date dalla terapia farmacologica.

I dati preliminari presentati riguardo sicurezza ed efficacia pongono le basi per un futuro trial controllato randomizzato con una più grande coorte di pazienti e sono un importante passo avanti verso nuove possibilità di trattamento della malattia di Parkinson.

Focused ultrasound subthalamotomy in patients with asymmetric Parkinson’s disease: a pilot study

Raul Martínez-Fernández, Rafael Rodríguez-Rojas, Marta del Álamo, Frida Hernández-Fernández, Jose A Pineda-Pardo, Michele Dileone, Fernando Alonso-Frech, Guglielmo Foffani, Ignacio Obeso, Carmen Gasca-Salas, Esther de Luis-Pastor, Lydia Vela, José A Obeso

Lancet Neurol. 2018 Jan;17(1):54-63. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30403-9. Epub 2017 Dec 5

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(17)30403-9/fulltext