Fratture e crescita lineare nella distrofia muscolare di Duchenne trattata o meno con glucocorticoidi
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una condizione a esito infausto associata a progressivi perdita muscolare e debolezza, per cui le fibre muscolari striate vengono sostituite da adipe e tessuto connettivo. A oggi, non esiste una terapia curativa, tuttavia i glucocorticoidi (GC) sono l’unico agente terapeutico disease-modifying, in grado di migliorare nel breve termine la forza muscolare. E’ in aumento il trend della continuazione del loro utilizzo oltre la perdita della deambulazione, per la preservazione degli arti superiori, delle funzioni cardiorespiratorie e per il ridurre il rischio di scoliosi.
Con il persistente aumento dell’aspettativa di vita, comprendere gli effetti avversi a lungo termine dei GC in questa popolazione è sempre più importante.
I GC sono spesso iniziati nella fase di plateau della funzione motoria, usualmente tra i 4 e i 5 anni di età in forma di prednisolone 0,75mg/kg/d o deflazacort 0,9 mg/kg/d con somministrazione quotidiana o intermittente. Negli Stati Uniti viene usato il prednisone, il profarmaco del prednisolone con la stessa potenza antinfiammatoria. Il regime ottimale di GC per migliorare l’outcome della DMD non è, però, al momento noto. Inoltre, non sono disponibili dati sufficienti provenienti da clinical trials randomizzati per determinare l’influenza del regime GC sul rischio di fratture e sulla crescita lineare. Studi precedenti hanno mostrato che il deficit di crescita lineare possa essere peggiore in ragazzi trattati con deflazacort, mentre l’aumento di peso era più grande in quelli trattati con prednisolone. Al momento, i report di fratture nella DMD sono stati limitati dalle relativamente piccole coorti di pazienti e la associazione tra il regime GC e le fratture non è stato precedentemente valutato nel dettaglio. Una review retrospettiva del 2018 di 59 ragazzi affetti da DMD ha riportato una più alta frequenza di fratture vertebrali e maggiore deficit di crescita lineare nei soggetti trattati quotidianamente con GC rispetto ai soggetti in regime intermittente, nonostante i dettagli di questo regime non fossero riportati.
Il primo obiettivo di questo lavoro è stato quello di valutare l’incidenza di fratture e di deficit di crescita lineare in una coorte di ragazzi affetti da DMD nel Regno Unito. Inoltre, gli autori si sono proposti di esplorare anche l’influenza di differenti regimi di GC selle fratture e la crescita.
Sono stati inclusi 832 partecipanti con diagnosi genetica o alla biopsia muscolare di DMD tra il 2006 e il 2015, reclutati all’interno del database UK NorthSatr, che sistematicamente raccoglie le informazioni su ragazzi con DMD da 23 centri partecipanti tramite valutazioni biennali. L’occorrenza di nuove fratture, mal di schiena, altezza e indice di massa corporea (BMI) erano riportati a ciascuna visita clinica.
Alla baseline erano presenti 832 partecipanti e 638 avevano più di una valutazione. L’età media alla baseline era di 6,9 anni e dell’ultima visita 10,9, con una durata media del follow-up di 4,0 anni. Alla baseline 638 pazienti stavano ricevendo GC, mentre all’ultima visita erano scesi a 527.
Degli 832 partecipanti, sono state riportate 178 fratture in 148 soggetti. Il regime di GC e lo stato di deambulazione erano entrambi indipendentemente associati a un aumento del rischio di fratture.
Per quanto riguarda la crescita lineare, la deviazione standard rispetto alla crescita aspettata era di -2 tra il 19% e il 48% dei partecipanti, aumentando con l’età.
Globalmente i risultati mostrano che nei ragazzi con un regime quotidiano di deflazacort il tempo della prima frattura era il più breve, con più alta incidenza e più profondo fallimento di crescita lineare. L’aumento di peso era maggiore nei soggetti trattati quotidianamente con prednisolone, consistentemente con altri trial randomizzati precedenti.
L’incidenza di fratture globale di questa coorte è 4 volte più alta rispetto ai soggetti sani del Regno Unito della stessa età. Vista la mancanza di uno screening sistematico dell’occorrenza di fratture, è probabile che la frequenza osservata sia una sottostima del fardello delle fratture nella DMD. In questa coorte solo il 18% degli 832 partecipanti ha sperimentato fratture. In precedenti pubblicazioni sulla DMD, la frequenza di fratture riportata variava tra il 21% e il 75%. Questi studi hanno incluso ragazzi con un’età maggiore, con più della metà dei soggetti che non deambulavano, rispetto al solo 20% all’ultima visita in questo lavoro, cosa che gli autori pensano essere la spiegazione dell’aumento del rischio di frattura osservato nei ragazzi per cui è ancora possibile deambulare.
Mentre sono state osservate fratture vertebrali in assenza di dolore alla schiena riportato, è probabile che questi fossero partecipanti che si fossero presentati clinicamente con fratture vertebrali dolorose e avessero ricevuto il trattamento prima di essere attesi alla loro visita clinica, in quanto nessuno dei centri ha incorporato imaging della colonna per valutare la frattura vertebrale durante il periodo dello studio. E’ possibile che alcune di queste fratture fossero state identificate all’imaging per il monitoraggio della scoliosi, anche se le radiografie della colonna antero-posteriori sono generalmente preferite per la valutazione della scoliosi, invece delle proiezioni laterali. La discordanza tra il dolore alla schiena e le fratture vertebrali può essere spiegata da fratture non diagnosticate, anche se esistono numerose altre ragioni per dolore alla schiena nella DMD inclusa la fatica muscoloscheletrica, contratture e problemi meccanici correlati alla postura. In altri modelli di GC associati all’osteoporosi, come la leucemia pediatrica, la probabilità di fratture vertebrali era aumentata di quasi 5 volte nei soggetti con dolore alla schiena.
La dose iniziale di deflazacort raccomandata nella DMD è 1,2 a 1 comparata al prednisolone per un equipotente effetto antinfiammatorio. L’equipotenza di differenti GC per un effetto antinfiammatorio può non applicarsi agli altri effetti osservati dei GC. Deflazacort è associato a meno apparenza cushingoide, aumento di appetito, cambiamenti comportamentali e sintomi gastrici. Studi sperimentali su deflazacort suggeriscono che possa avere un effetto di risparmio osseo attraverso i suoi effetti sulla formazione ossea al confronto con desametasone e cortisolo. Dato il miglioramento della sua tollerabilità, il deflazacort è spesso mantenuto a più alte dosi. Tuttavia, in questa coorte, la dose media giornaliera prescritta di deflazacort e prednisolone era di 0,6 mg/kg e di 0,5 mg/kg rispettivamente, approssimativamente solo il 70% della dose giornaliera raccomandata.
Le fratture non vertebrali avvengono più frequentemente in un gruppo con più alto di numero di cadute. Al momento non sono disponibili metodi sistematici per valutare il rischio di cadute nella DMD, che è probabilmente associato alla sottostante funzione muscolare. Mentre l’effetto di un regime di GC nella DMD non è al momento chiaro, evidenze preliminari suggeriscono che i soggetti trattati giornalmente con deflazacort possano avere un outcome muscolare migliore rispetto a quelli trattati con prednisolone o prednisone. Pertanto, le cadute o la povera funzione muscolare osservata nei soggetti trattati con deflazacort non spiegano l’aumentato rischio di fratture osservato in questo lavoro.
Un maggior grado di deficit di crescita lineare osservato nei soggetti trattati con deflazacort sono stati riportati in precedenza. Gli autori hanno individuato una significativa associazione indipendente tra la dose equivalente di idrocortisone e cambiamenti di crescita lineare, ciò fornisce supporto per un effetto dose dipendente sul deficit di crescita. Similmente si è osservato un maggior aumento di BMI nei soggetti trattati con prednisolone, probabilmente dovuto ai suoi effetti sull’adipogenesi.
L’uso di bifosfonati è apparso essere maggiore nel gruppo trattato con deflazacort, con una più alta incidenza di fratture. ? dati presentati tuttavia, non dimostrano un significativo effetto protettivo dei bifosfonati sul rischio di prima frattura nella DMD. Il sottostante deficit osseo nella DMD, potrebbe coinvolgere una riduzione sia della formazione che del riassorbimento osseo. Pertanto, è possibile che l’uso dei soli bifosfonati possa non essere appropriato in questa condizione e trattamenti combinati con protettori ossei che promuovono la formazione ossea devono essere investigati.
In conclusione, data l’alta occorrenza di fratture e il marcato deficit di crescita lineare, si rendono necessari clinical trials su terapie protettive ossee e strategie per migliorare la crescita in ragazzi con DMD.
Fractures and Linear Growth in a Nationwide Cohort of BoysWith Duchenne Muscular DystrophyWith and Without Glucocorticoid TreatmentResults From the UK NorthStar Database
Shuko Joseph, MRCPCH; Cunyi Wang, PhD; Kate Bushby, MD; Michaela Guglieri, MD; Iain Horrocks, MRCPCH;Volker Straub, PhD; S. Faisal Ahmed, FRCPCH; Sze Choong Wong, DMed(Sci)
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2727301