La deprivazione di sonno compromette la clearance molecolare del cervello umano

Il sonno è essenziale per la vita umana, incluse le funzioni cognitive, ma rimane un mistero il perché l’uomo passi circa un terzo della sua vita dormendo. Evidenze sperimentali hanno mostrato che il sonno ha una funzione ristorative tramite la facilitazione della clearance di scarti metabolici dal cervello che si accumulano durante la veglia. Con la microscopia a due fotoni, è emerso che il sonno aumenta la frazione di volume interstiziale dell’encefalo del 60%, permettendo una più rapida clearance della b-amiloide dalla corteccia. Le osservazioni risuonano con l’evidenza di sonno perturbato nella fase preclinica della malattia di Alzheimer, una patologia nella quale la b-amiloide e gli aggregati di tau in aree suscettibili dell’encefalo si sviluppano molto prima dell’esordio clinico della demenza. Disturbi severi del sonno accompagnano anche le lesioni cerebrali traumatiche, nelle quali i pazienti soffrono un aumento di tau cerebrale e di carico di b-amioide e di rischio di malattia di Alzheimer. È stato precedentemente dimostrato in un modello murino di malattia di Alzheimer che i livelli interstiziali di b-amiloide, un sottoprodotto dell’attività neuronale, aumentano dopo deprivazione acuta di sonno, mentre la deprivazione cronica di sonno aumenta la formazione di b-amiloide. Altri studi hanno riportato che la deprivazione di sonno aumenta la quantità di b-amiloide solubile e il rischio di formazione di placche di b-amiloide nei topi. I livelli di tau sono anche aumentati nel fluido interstiziale dell’ippocampo a seguito di deprivazione di sonno. In umani sani, un sonno indisturbato causa una riduzione del 6% dei livelli di b-amiloide nel liquido cefalorachidiano (LCR), mentre si mantengono inalterati dopo una notte di deprivazione di sonno totale. Uno studio di PET con b-amiloide ha mostrato che una notte di deprivazione di sonno aumenta il carico parenchimale di b-amiloide del 5% in 20 individui sani. Più recentemente, è stato indicato un collegamento diretto tra l’attività neuronale correlata al sonno e il flusso del LCR e del sangue basato sull’osservazione che il sonno a onde lente era accompagnato a un più ampio flusso di LCR al confronto con lo stato di veglia e un’inversa relazione tra il flusso del LCR e il flusso sanguigno. Tuttavia, non è mai stato dimostrato in vivo se il sonno, o la deprivazione di sonno, influenzi la clearance molecolare dal cervello umano.
Il presente studio è stato effettuato per esaminare l’effetto di una notte di deprivazione del sonno totale sulla clearance molecolare dal cervello umano. Il mezzo di contrasto per RM gadobutrol è stato usato come tracciatore molecolare per arricchire il tessuto cerebrale tramite somministrazione intratecale nel LCR. Il gadobutrol è una molecola altamente idrofilica con un peso molecolare di 604 Da, dimetro idraulico di 2 nm e si distribuisce liberamente nell’encefalo, confinato al compartimento extra vascolare dalla barriera ematoencefalica. Il gadobutrol come tracciante del LCR può, pertanto, essere considerato un marker surrogato per misurare il trasporto di metaboliti idrosolubili secreti nel compartimento extra vascolare nell’encefalo, inclusi b-amiloide e tau. Il protocollo di ricerca con RM ha incluso RM T1 pesata standardizzata prima e dopo l’infusione intratecale di gadobutrol in time points predefiniti durante il Giorno 1, a 24 h (il mattino dopo) e a 4 settimane.

Utilizzando il software FreeSurfer, gli autori hanno quantificato l’arricchimento del tracciante in 85 regioni cerebrali come percentuale di cambiamento dai segnali T1 normalizzati alla baseline. L’arricchimento cerebrale del tracciante è stato confrontato in due coorti di individui: una coorte (n=7) è stata sottoposta a deprivazione totale di sonno dal Giorni 1 al Giorno 2 (gruppo deprivazione di sonno), mentre una coorte di controllo (n=17; gruppo sonno9 era autorizzata a dormire liberamente tra il Giorno 1 e il Giorno 2. Dal Giorno 2 al Giorno 3 tutti gli individui erano liberi di dormire. Il tracciante ha arricchito gli encefali dei due gruppi in modo similare. La deprivazione di sonno è stato l’unico intervento.
Una notte di deprivazione di sonno ha compromesso la clearance del tracciante da molte regioni cerebrali, tra cui la corteccia cerebrale, la sostanza bianca e le strutture limbiche, come dimostrato la mattina del Giorno 2 dopo l’intervento (deprivazione di sonno/sonno). Inoltre, la compromessa clearance cerebrale nel gruppo deprivazione di sonno non veniva compensata dal seguente sonno tra il Giorno 2 e 3. Dopo 4 settimane, non sono emerse differenze nel segnale T1 normalizzato al confronto con le sequenze registrate prima della somministrazione intratecale del tracciante in nessun gruppo, pertanto non erano presenti segni di permanenza dell’agente di contrasto nel LCR o nei tessuti cerebrali in nessun gruppo.

Questo studio fornisce la prima evidenza in vivo che la deprivazione di sonno risulta in una deficitaria clearance molecolare nel cervello umano e che il fallimento della clearance di una notte possa non essere compensato dal sonno successivo. In linea, quindi, con l’ipotesi che i movimenti parenchimali del tracciante per il LCR sia governato dal ciclo sonno-veglia, più che dal ritmo circadiano di per se.
Le osservazioni di questo studio riguardano tutte le strutture cerebrali e mostrano che la deprivazione di sonno pregiudica la clearance anche in parti profonde dell’encefalo e che l’effetto della deprivazione di sonno è protratto. In particolare, differenze erano evidenti nel contesto del sistema limbico, che rappresenta la parte filogeneticamente più antica della corteccia cerebrale (allocortex). La prossimità di queste regioni a grandi tronchi arteriosi sulla superficie dell’encefalo potrebbe suggerire che la pulsazione arteriosa tramite la sua propagazione al LCR sia un importante forza che guida l’arricchimento del tracciante delle strutture parenchimali limitrofe. Le strutture limbiche corrispondono anche per un certo grado a aree suscettibili alla consecutiva propagazione di tau nella malattia di Alzheimer.
I meccanismi attraverso i quali le molecole vengano eliminate dal cervello sono ancora molto dibattuti, soprattutto il ruolo del sistema glinfatico. Il sistema glinfatico è un percorso di trasposto paravascolare tramite moto connettivo di fluidi e soluti lungo l’albero arterioso che penetra nell’encefalo, attraverso il tessuto interstiziale e infine lungo i vasi venosi, guidato dalle pulsazioni arteriose e dipendente dal canale aquaporina 4 (AQP4). Data la limitata risoluzione della RM (1mm), gli autori non possono concludere con certezza quale sia il percorso del tracciante nel tessuto cerebrale. Tuttavia, la presente osservazione che l’arricchimento delle strutture cerebrali del tracciante sia dipendente dal sonno supporta il concetto del sistema glinfatico, dato che la clearance molecolare dipendente dal sonno è una componente chiave del concetto.
In conclusione, queste osservazioni hanno importanti implicazioni per la comprensione dell’impatto del sonno disturbato nell’evoluzione delle malattie neurodegenerative e potrebbe indicare nuovi percorsi per rafforzare il trasporto di molecole endogene e la distribuzione di farmaci intratecali.

Sleep deprivation impairs molecular clearance from the human brain

Per Kristian Eide, Vegard Vinje, Are Hugo Pripp, Kent-Andre Mardal and Geir Ringstad

https://academic.oup.com/brain/article/144/3/863/6214917