Un nuovo contesto per concettualizzare i sintomi nella demenza frontotemporale: dal modello animale alla clinica

La demenza frontotemporale fa riferimento a un gruppo eterogeneo di disordini neurodegerati che colpiscono in prevalenza i lobi frontali e temporali dell’encefalo. Sono riconosciute 3 varianti principali di demenza frontotemporale: la demenza semantica, l’afasia primaria progressiva e la demenza frontotemporale con variabili comportamentali (bvFTD); il lavoro che presentiamo oggi si focalizza sull’ultima. Le caratteristiche cliniche della bvFTD sono state largamente considerate indipendenti, questo non sorprende dato che i sintomi come aumento della preferenza per cibi dolci, ridotta empatia verso familiari e comportamenti stereotipati-ritualistici sembrano avere, almeno superficialmente, poco in comune. Di conseguenza, la ricerca nel campo dei sintomi della bvFTD manca di una struttura integrata, nonostante il coinvolgimento condiviso delle regioni frontostriatali e insulari. Gli autori hanno unito evidenze emerse da studi su animali, neuroimaging funzionale e neurologia funzionale per fornire un supporto per un nuovo modo di concettualizzare i cambiamenti comportamentali nella bvFTD come dovuto a un disturbo nella capacità di attuare comportamenti atti a uno scopo e la concomitante insorgenza di abitudini stereotipate.

La capacità di eseguire compiti goal-directed permette agli umani e agli altri animale di controllare il proprio ambiente per soddisfare i bisogni di base e i desideri. Le teorie sui comportamenti goal-directed enfatizzano la conoscenza della relazione causale tra l’azione e le sue conseguenze e la desiderabilità di queste conseguenze, riferendosi a questo come ‘credenza più desiderio’. Questo concetto ha condotto ha due criteri che possono essere applicati a tutte le specie: la contingenza dell’outcome di un’azione e il valore dell’outcome; da questa prospettiva, i comportamenti goal-oriented possono essere sensibili alla manipolazione di entrambi.
Test di laboratorio sono stati sviluppati per individuare queste caratteristiche nei roditori. Uno dei più comuni è il test di degradazione della contingenza, nel quale la performance strumentale è sensibile a cabiamenti selettivi nella relazione causale tra le azioni e le loro conseguenze, ovvero cambiamenti nella credenza. Al contrario, il test di svaluzione dell’outcome è disengato per misuare le variazioni nel desiderio e prova che i ratti sono sensibili a variazioni selettive nel valore dell’outcome. A un livello neurale, questi test sono stati usati per dimostrare che l’aquisizione e l’esecuzione di comporamenti goal-oriented coinvolge le strutture frontostriatali e insulari.
Una volta che i comportamenti goal-directed sono stati stabiliti, il loro uso invariato spesso conduce a un comportamento abituale, l’azione viene quindi compiuta senza riferimento all’outcome. A livello neurale le abitudini sembrano essere mediate da regioni striatali distinte da quelle coinvolte nei comportamenti goal-oriented.
È imporante notare paia che i comportamenti goal-oriented e le abitudini formino un continuo: al diminuire dei primi, i secondi emergono. Queste condizioni mutano rapidamente ed in modo inaspettato, tuttavia, il curcuito goal-directed pùò essere ri-reclutato e inibire i comportamenti abituali. La abitudini possono emergere non solo come coseguenza dell’allenamento, ma anche come conseguenza di un danno al sistema neurale che media le azioni goal-directed. Per questo, le azioni abituali vengono perpetrate nonstante non siano più asocciate a un outcome favorevole. In questo caso le abitudini che emergono sono chiaramente maladattative, non sono più soggette alla regolazione dei sistemi goal-direted e spesso persistono in situazioni in cui diventano non ottimali.
Evidenze da studi di neuroimaging funzionale negli umani hanno sottolineato l’importanza delle zone già individuate nell’animale.

La variante comportamentale è la più comune della demenza frontotemporale. Pazienti con bvFTD prensentano un progressivo deterioramento nei comportamenti sociali e nella condotta personale. I criteri clinici di diagnosi di bvFTD descrivo i 6 sintomi chiave e includono: disinibizione sociale, apatia precoce o inierzia, perdita precoce di empatia, precoci comportamenti persistenti, stereotipati o ritualistici, iperoralità e cambiamenti nella dieta, disfunzione esecutiva. Alemno 3 di questi 6 elementi sono necessari per la diagnosi, nonostante la presenza e severità di ciascun sintomo possa variare tra i pazienti e gli stadi di malattia. Esiste anche una considerevole eterogenità patologica, in quanto i soggetti che si presentano con bvFTD, possiedono una possibilità eguale di avere una sottostante patologia tau. Fino al 40% dei pazienti riferisce una anamnesi familiare positiva di demenza e mutazioni genice patogeniche. I profili anatomici di atrofia cerebrale sembrano essere relativamente simili tra i sottotipi tau e TH-43 di FTD. Tipicamente, l’atrofia, è presente nella corteccia frontale e/o anteriore, nell’insula anteriore e nelle regioni striatali. Queste corrispondono a quelle implicate nei comportamenti goal-directed. Viene proposto che molti dei sintomi clinici di bvFTD possano essere concettualizzati come un deficit dei comportamenti goal-directed, con un concomitante aumento dei comportamenti abituali.
Disturbi nei comportamenti goal-diretect nella bvFTD possono essere dovuti a un’alterata sensibilità alla ricompensa o a un deficit nell’abilità di modificare le azioni in accordo con cambiamenti nel valore della ricompensa. Nei pazienti bvFTD, l’aumento del perseguimento di ricompense primarie, come cibo, droga e sesso, è correlato all’atrofia di putamen, globo pallido, corteccia insulare e talamo, che sono tipicamente implicati nel processamento della ricompensa. Similmente, i sintomi di iperalimentazione sono associati con l’atrofia nelle regioni orbitofronali-insulari-striatali destre, ma non sembrano essere semplicemente correlati alla disinibizione. Nel contesto dei comportamenti goal-directed, l’iperalimentazione può riflettere un’insensibilità alla diminuzione del valore di ricompensa del cibo o a una inabilità di integrare flessbilmente modificazioni del valore della ricompensa con azioni goal-directed.
Inoltre, mentre una diminuzione dell’appetito sessuale è comunemente riportata in bvFTD, un sottogruppo di pazienti presenta ipersessualità o atteggiamenti sessuali aberranti o inusuali. Le cause sembrano essere multifattoriali, coinvolgendo disfunzioni endocrine, riduzione dell’empatia e aumento dell’apatia; il potenziale contributo dell’alterazione della sensibilità alla ricompensa non è ancora stato esplorato.
Dato il sovrapponimento dei circuiti cerebrali coinvolti nelle ricompense primarie e secondarie, non sorprende che pazienti bvFTD mostrino cambiamenti nel perseguimento di ricompense secondarie come denaro e accettazione sociale.
Complessivamente, l’alterazione della sensibilità a ricompense primarie e/o secondarie, o il deficit di abilità di modificare un comportamento in accordo con le variazioni del valore della ricompensa, possono contribuire a ridurre la motivazione in bvFTD. Nonostante l’apatia sia uno dei sintomi non-cognitivi prevalenti e disabilitanti, pochi lavori hanno esplorato sistematicamente questo sintomo alla luce delle attuali teorie dei comportamenti goal-oriented.
Mentre molti sintomi di bvFTD possono essere sostenuti da un deficit dei comportamenti goal-directed, gli autori propongono che un concomitante aumento dell’abitudine possa essere responsabile dei sintomi di perseveranza, stereotipati o compulsivo-ritualistici. Esempi di questi comportamenti includono attenzione aumentata al conteggio o all’orologio, interesse ristretto verso attività ricreative o hobby, rigida aderenza a routine o preferenza di cibo. È stato suggerito che questi comportamenti stereotipati, di iperalimentazione e disinibizione possano essere dovuti a cambiamenti degli stessi circuiti striato-insulari, tuttavia questo richiede conferma con studi di neuroimaging funzionale e strutturale che possano distinguere tra comportamenti goal-directed e abitudini.

In conclusione, un numero di problemi chiave devono ancora essere sistematicamente investigati. Se i pazienti bvFTD siano sensibili ai cambiamenti nella relazione tra le azioni e le loro conseguenze, deve ancora essere stabilito. Le attuali evidenze indicano che i pazienti bvFTD hanno performance scarse nei test di apprendimento inverso.
Si è solo iniziata l’esplorazione se i comportamenti goal-directed in bvFTD varino in accordo alla sensibilità a diversi tipi di ricompensa. Nello specifico, la domanda perchè molti pazienti diventino ipersensibili a certi tipi di ricompensa e iposensibili ad altre necessita di ulteriori indagini. Ad esempio, mentre la maggior parte dei pazienti presenta sintomi di iperalimentazione, questa non si presenta nel 100% dei casi, così come aumento del desiderio sessuale e della propensione a prendere decisioni finanziarie. Infatti, alcuni pazienti mostrano comportamenti alimentari rigidi, iposessualità o minimi deficit nelle decisioni finanziarie. Questi cambiamenti sembrano essere relativi, più che un’assoluta preferenza per bisogni primari piuttosto che secondari e possono riflettere l’eterogenità patologica di bvFTD, o un’esacerbazione di differenze individuali presistenti.
Gli autori forniscono quindi un supporto per una nuova concettualizzazione di sintomi apparentemente diversi di bvFTD come un danno a meccanismi comuni che mediano la capacità di eseguire comportamenti goal-directed. Questa concettualizzazione rappresenta una nuova opportunità per sviluppare trattamenti che facciano fronte a questi sintomi difficili e per adattare appropriati paradigmi per modelli animali.
Comprendendo meglio i meccanismi comuni dei diversi sintomi, gli interventi farmacologici potranno essere studiati e valutati in modo appropriato.

A new framework for conceptualizing symptoms in frontotemporal dementia: from animal models to the clinic

Stephanie Wong, Bernard W. Balleine and Fiona Kumfor

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29762648