Sindrome di Guillain-Barrè dopo infezione da SARS-CoV-2 in uno studio di coorte prospettico internazionale

La pandemia di sindrome respiratoria acuta da cornonavirus 2 (SARS-CoV-2) ha colpito l’intera popolazione mondiale, sia per l’infezione diretta che attraverso le sue conseguenze sociali ed economiche. La severità e l’imapatto di questa pandemia ha richiesto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dichiarasse SARS-CoV-2 una emergenza di salute pubblica di interesse internazionale il 30 gennaio 2020. Oltre i ben conosciuti segni respiratori, sono state riportate complicazioni neurologiche sia centrali che periferiche. Potenziali meccanismi parofisiologici per queste complicazioni possono essere invasione virale diretta, danno indiretto come risultato della risposta infiammatoria o ipercoagulabilità in caso di complicazioni cardiovascolari. Uno dei disordini neruologicci riportati è la sindrome di Guillan-Barrè (GBS), una poliradicoloneuropatia infiammatoria caratterizzata da debolezza rapidamente progressiva e segni sensoriale, di solito preceduta da un innesco infettivo. Numerosi patogeni sono stati precedentemente associati a GBS e epidemie di queste infezioni possono condurre a un aumento di incidenza di GBS, come osservato durante la pandemia di virus Zika nel 2015.il fenotipo clinico, il sottotipo elettrofisiologico e il decorso della malattia di GBS sono eterogenei e possono essere influenzati dal tipo di infezione precedente come risultato di differenze in bersagli antigenici. In alcune di queste varianti cliniche, specifiche risposte anticorpali contro gangliosidi possono essere trovate. Per esempio, una infezione precedente da Campylobacter jejuni è associata ad anticorpi contro GM1 e GD1 a e una variante assonale motoria pura con un più severo decorso di malattia e un esito povero.
Dall’inizio della recente pandemia, sono stati riportati più di 90 pazienti con GBS con una possibile relazione con SARS-CoV-2. Tuttavia, se SARS-CoV-2 sia un altro potenziale fattore infettivo scatenante o se i casi riportati siano unna coincidenza non è ancora chiaro. In questo studio, sono stati identificati casi di GBS con un’infezione precedente di SARS-CoV-2 basati su caratteristiche cliniche e di laboratorio, durante i primi mesi della pandemia nel contesto del framework dell’International GBS Outcome Study (IGOS), uno studio di coorte prospettico osservazionale in corso, cominciato nel 2012. Vengono descritti nel dettaglio i fenotipi clinici, i sottotipi elettrofisiologici e il decorso della malattia in questi pazienti.

Sono stati inclusi 49 pazienti con GBS, dei quali il 22% aveva avuto una precedente infezione da SARS-CoV-2. 8 (16%) avevano un’infezione confermata e 3 (6%) un’infezione probabile. Tutti questi pazienti aveva un’età maggiore di 50 anni e un sottotipo elettrofisiologico demielinizzante. La più comune variante di GBS in questo gruppo era la sensorimotoria (73%) e i pazienti hanno frequentemente presentato paralisi facciale (64%). Tutti i pazienti con GBS e infezione da SARS-CoV-2 erano affetti da una forma severa di GBS, in quanto nessuno di essi poteva camminare autonomamente al nadir (punteggio di disabilità GBS > 3). Gli autori non hanno potuto determinare se il loro recupero fosse peggiore al confronto con altri pazienti GBS, in quanto il numero dei pazienti era piccolo e il loro decorso di malattia può essere stato influenzato anche dalla severità e dalle complicazioni dell’infezione di SARS-CoV-2.
Caratteeristiche fenotipiche simili sono state torvate in casi correlati a SARS-CoV-2 precedentemente pubblicati, nei quali GBS sensorimotoria e demielinizzante erano predominanti, anche se alcune varianti, come la sindrome di Miller Fisher (MFS) e i sottotipi assonali, sono stati riportati. La coorte di studio di questo lavoro conteneva anche due casi di pazienti con infezione confermata/probabile di SARS-CoV-2 con sindrome sovrapposto MFS-GBS, ma nessun paziente con una variante motoria pura o un sottotipo elettrofisiologico assonale. Una GBS sensorimotoria demielinizzante con paralisi facciale è stata anche descritta in relazione ad altri trigger virali di GBS, inclusi CMV, virus Zika, HEV e virus varicella zoster. Questo è, pertanto, il fenotipo clinico ed elettrofisiologico che ci si aspetta in GBS corrlata a virus, nonostante la sua presenza nella vasta maggioranza di pazienti GBS infettati da SARS-CoV-2 non fornisce evidenza di un effetto causale. Se SARS-CoV-2 sia effettivamente in rgado di scatenare GBS, questi dati sono consistenti con meccanismi post-infettivi piuttosto che iinvasione virale diretta, in quanto il tempo tra l’esordio dei sintomi di SARS-CoV-2 e GBS variavano tra 2 e 3,5 settimane, nessuno dei pazienti testati era positivo per SARS-CoV-2 PCR nel liquido cefalorachidiano, tutti tranne un paziente avevano una normale conta leucocitaria nel liquido cefalorachidiano. Le evidenze che emergono sono consistenti con il solo altro case report pubblicato di GBS correlati a SARS-CoV-2, nel quale la possibilità di invasione virale diretta era stata ipotizzata.
Tutti i pazienti GBS con una infezione confermata o probabile di SARS-CoV-2 di questa coorte sono stati inclusi in Europa in un periodo di un mese, durante il primo picco pandemico in Europa. Se la prevalenza di infezione di SARS-CoV-2 (22%) in questa coorte sia spiegata solamente dall’alto tasso di infezione nella comunità o se questo indichi che SARS-CoV-2 aumenti il rischio di GBS non può essere stabilito da questo studio. Stime accurate dei tassi di infezione delle comunità locali sono mancanti durante questi 4 mesi, in quanto i pazienti asintomatici erano probabilmente persi e in quanto la prevalenza variava ampiamnete nei brevi periodi di tempo a seconda dello Stato, città e anche quanrtiere.

In conclusione, gli autori sono stati in grado di identificare una infezione confermata o probabile di SARS-CoV-2 in 11 (22%) pazienti con GBS durante i primi mesi della pandemia nel contesto di un grande studio di coorte. Questi pazienti condividevano caratteristiche simili, in quanto spesso presentavano il fenotipo sensorimotorio con paralisi facciale e un sottotipo demielinizzante significativamente più frequente al confronto sia con altri pazienti inclusi nella stessa finestra temporale che con pazienti controllo storici. In linea con altri studi, non è stato trovato un aumento dei tassi di inclusione in IGOS, suggerendo che una forte associazione tra SARS-CoV-2 e GBS sia improbabile.

Guillain-Barre´ syndrome after SARS-CoV-2 infection in an international prospective cohort study

Linda W. G. Luijten, Sonja E. Leonhard, Annemiek A. van der Eijk, Alex Y. Doets, Luise Appeltshauser, Samuel Arends, Shahram Attarian, Luana Benedetti, Chiara Briani, Carlos Casasnovas, Francesca Castellani, Efthimios Dardiotis, Andoni Echaniz-Laguna, Marcel P. J. Garssen, Thomas Harbo, Ruth Huizinga, Andrea M. Humm, Korne´ Jellema, Anneke J. van der Kooi, Krista Kuitwaard, Thierry Kuntzer, Susumu Kusunoki, Agustina M. Lascano, Eugenia Martinez-Hernandez, Simon Rinaldi, Johnny P. A. Samijn, Olivier Scheidegger, Pinelopi Tsouni, Alex Vicino, Leo H. Visser, Christa Walgaard, Yuzhong Wang, Paul W. Wirtz, Paolo Ripellino, Bart C. Jacobs and the IGOS consortium

https://academic.oup.com/brain/article/144/11/3392/6373760