Associazione tra stile di vita e sclerosi laterale amiotrofica stratificata per il genotipo C9orf72

Le malattie neurodegenerative formano un gruppo eterogeneo di disordini che, anche se clinicamente distinte, possono avere meccanismi sottostanti la malattia similari. I meccanismi patofisiologici proposti sono, per lo più, parzialmente compresi, ma di solito comprendono fattori di rischio genetici e ambientali. La conoscenza disponibile riguardo il ruolo causale di questi fattori è limitata. Comprendere questa interazione potrebbe, tuttavia, fornire l’opportunità di cura o addirittura di prevenzione della neurodegenerazione. Studi di popolazione longitudinali durante il periodo asintomatico, durante il quale gli effetti dei fattori di rischio si accumulano, combinati con i dati genetici per stimare gli effetti causali, potrebbero aiutare a delucidare il contributo dei fattori di rischio ambientale, alla patogenesi. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una delle più devastanti malattie neurodegenerative che, a causa della degenerazione dei motoneuroni, conduce a debolezza dei muscoli volontari, fallimento respiratorio e infine morte. Approssimativamente il 13% di questi pazienti sviluppa anche demenza frontotemporale e fino al 50% presenta deficit cognitivo. La SLA è considerata una malattia multifattoriale causata da fattori genetici e ambientali che operano in un processo multifasico. Delle numerose mutazioni genetiche associate alla SLA, la ripetizione di espansioni GGGGCC nel gene C9orf72 presenta la prevalenza più alta nella SLA sporadica (4-21%) e familiare (22-65%) in Europa e Nord America.
Studi epidemiologici sulla relazione tra fattori ambientali e il rischio di SLA hanno identificato un set di fattori di stile di vita associati, come fumo, consumo di alcool, indice di massa corporea (BMI) e attività fisica. Trarre conclusioni causali è stato, tuttavia complicato da potenziali fattori di confondimento non misurati. Le associazioni sono generalmente valutate come esposizione cumulativa fino a un singolo time point (esordio dei sintomi), mentre i cambiamenti nel tempo potrebbero svelare meglio i processi di sviluppo di malattia. Inoltre, la relazione tra SLA e fattori di rischio ambientali o genetici è stata determinata separatamente, senza prendere in considerazione possibili interazioni geni-ambiente. I fattori ambientali potrebbero, per esempio influire in modo differente sullo sviluppo di SLA tra persone con o senza la mutazione C9orf72. Per evitare i problemi di interpretazione degli studi osservazionali, possono essere fatte analisi di variabili strumentali (IVA) per stimare gli effetti causali. La randomizzazione mendeliana è un tipo di IVA nella quale le varianti genetiche sono usate come sonde, o variabili strumentali, per fattori di rischio putativi. In quanto queste varianti genetiche sono assortite casualmente al concepimento, non sono influenzate da causazione reversa e possono fornire stime senza confondimento del rischio di malattia. Studi di associazione genomica (GWAS) sui fattori ambientali possono fornire l’opportunità per fare queste analisi e stimare la probabilità di effetti causali di questi fattori ambientali sulla SLA. Questo approccio è stato applicato con successo a molti fattori ambientali e malattie, come l’effetto causale della pressione arteriosa sistemica sulla malattia coronarica.
Data la sospetta relazione tra mutazioni genetiche e fattori di rischio ambientali durante la fase pre-sintomatica, gli autori hanno utilizzato un ampio dataset per studiare questa relazione in SLA in un modo integrativo. Il loro obiettivo è stato quello di valutare la traiettoria longitudinale dello stile di vita durante la fase pre-sintomatica, stratificando per partecipanti con o senza espansioni ripetute di C9orf72, aggiustando per fattori di confondimento, per descrivere la relazione (causale) tra fattori dello stile di vita e SLA.

Sono stati arruolati 143 pazienti con mutazione C9orf72 (gruppo C9+), 1322 pazienti senza mutazione C9orf72 (gruppo C9-) e 1322 controlli. È stata studiata la relazione tra il rischio di SLA e fumo, alcool, attività fisica, BMI e introito di energia tramite l’uso di questionari strutturati. Fumo, attività fisica e BMI sono stati valutati longitudinalmente fino a 50 anni prima dell’esordio di malattia (definito come periodo prima dell’esordio di debolezza muscolare o sintomi bulbari per i casi e come età al completamento dei questionari per i controlli). Gli autori hanno calcolato la probabilità a posteriori per gli effetti causali di fumo, alcool e BMI usando analisi di variabili strumentali.
Sono stati identificati pattern di stile di fattori di stile di vita cross-sezionali e longitudinali tra casi e controlli durante la fase pre-sintomatica di SLA tra casi e controlli e pattern distinti dipendendo dal genotipo di C9orf72. Al confronto con i controlli, sia C9- che C9+ erano caratterizzati da più fumo, più alto introito di energia, più basso consumo di alcool e meno aumento di peso nel tempo, ma la mediana del BMI durante la fase pre-sintomatica aumentava nel gruppo C9- e diminuiva nel gruppo C9+; i pazienti nel gruppo C9- erano più attivi fisicamente, mentre quelli in C+ avevano livelli di attività fisica simili ai controlli. La randomizzazione mendeliana utilizzando dati GWAS ha fornito evidenza a supporto di potenziali effetti causali dei fattori di vita su SLA, così come distinti pattern di questi fattori tra pazienti del gruppo C9- e C9+. Questi risultati indicano che distinti pattern di stile di vita in combinazione a uno specifico background genetico possono portare a una accumulazione di fattori che predispongono alla neurodegenerazione ed, eventualmente, a un comune fenotipo SLA.
Questi risultati supportano la visione che la SLA sia un processo multi-step nel quale interagiscono sia fattori ambientali che fattori genetici. Gli autori hanno ipotizzato che l’ipermetabolismo genetico e indotto dallo stile di vita e lo stress ossidativo possano essere coinvolti in questo processo. Lo stile di vita durante la fase pre-sintomatica differisce tra pazienti con SLA e controlli decadi prima dell’esordio dei sintomi, dipende dallo status C9- ed è probabilmente parte della cascata causale pre-sintomatica. L’integrazione di dati longitudinali e cross sezionali sullo stile di vita e genetici, in combinazione con analisi associative e causali, potrebbero chiarire malattie complesse come la SLA. L’identificazione di fattori di stile di vita causanti malattia potenzialmente modificabili offre l’opportunità di ridurre il rischio di sviluppare malattie neurodegenerative.

Associations between lifestyle and amyotrophic lateral sclerosis stratified by C9orf72 genotype: a longitudinal, population-based, case-control study

Henk-Jan Westeneng, Kevin van Veenhuijzen, Rick A van der Spek, Susan Peters, Anne E Visser, Wouter van Rheenen, Jan H Veldink, Leonard H van den Berg

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(21)00042-9/fulltext