Sicurezza ed efficacia della tossina botulinica di tipo A nel dolore neuropatico periferico

La tossina botulinica di tipo A è ampiamente utilizzata nel trattamento della iperattività muscolare sulla base della sua capacità di inibire l’esocitosi sinaptica e, pertanto, di disattivare la trasmissione neurale. Nell’ultima decade, risultati di svariati studi, sia su animali che su soggetti sani, hanno suggerito che la tossina botulinica A possa avere un’attività analgesica indipendente dal suo effetto sul tono muscolare; questo ha portato ad indagare nuove indicazioni della stessa nel campo dell’analgesia, in particolare per il trattamento dell’emicrania cronica. Evidenze date da studi retrospettivi su distonia, disfunzioni vescicali ed emicrania cronica hanno dimostrato che ripetute somministrazioni di tossina botulica A sono sicure, tuttavia non ne sono ancora state indagate la sicurezza e l’efficacia nel dolore nueropatico.
Il dolore neuropatico è un disordine cronico e debilitante; numerosi farmaci usati per la sua gestione presentano effetti collaterali che ne limitano il dosaggio, tipologie che non comportino effetti sistemici sono quindi urgentemente necessarie. In letteratura sono presenti evidenze che suggeriscono che la tossina botulinica A possa avere un effetto analgesico nel dolore neuropatico, questi studi, tuttavia, sono deboli, soprattutto per la bassa numerosità del campione. In ogni caso non sono presenti lavori che misurino l’efficacia di somministrazioni ripetute della tossina botulinica A per il trattamento del dolore neuropatico; inoltre il profilo dei pazienti responder deve ancora essere caratterizzato.
Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato elaborato per verificare la sicurezza ed efficacia di 2 somministrazioni subcutanee di tossina botulinica A, con un intervallo di 12 settimane, in pazienti affetti da dolore neuropatico periferco.

Sono stati arruolati pazienti con dolore neuropatico con uno score di almeno 4 punti su 10 della scala Douler Neuropathique en 4 questions (DN4) e che corrispondessero ai criteri di probabile o certo dolore nuropatico secondo l’International Association for the Study of Pain. I criteri di inclusione comprendevano: età tra i 18 e gli 85 anni, dolore quotidiano da almeno 6 mesi attribuibile a una lesione di un nervo periferico e capacità di comprendere i questionari. I principali criteri di esclusione compredenvano controindicazione o ipersensibilità alla tossina botulinica A, disordini delle giunzioni neuromuscolari, disordini della coaugulazione, precedente uso di tossina botulinica, dolore limitato al viso o area dolorosa con superficie superiore ai 240 cm2.

Una settimana dopo le valutazioni alla baseline i pazienti sono stati assegnati casualmente al gruppo di trattamento o al gruppo di controllo e hanno ricevuto rispettivamente due somministrazioni di tossina botulinica A o di placebo con un intervallo di 12 settimane.
Il trattamento attivo e la soluzione placebo erano entrambe trasparenti e indistinguibili. Tutti i pazienti e gli investigatori erano in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento.
La tossina botulinica o il placebo sono stati iniettati a livello subcutaneo in siti a 1.5 – 2 cm di distanza (5 unità di tossina botulinica per sito). La dose toale è stata determinata in base all’area dolorosa nel giorno della somministrazione, senza superare i 60 siti (300 unità). Le iniezioni di tossina botulinica o placebo sono state ripetute dopo 12 settimane; ciascun paziente ha ricevuto 2 somministrazioni di tossina botulinica o di placebo a prescindere dalla risposta alla prima somministrazione.
I partecipanti che avevano fornito un consenso scritto sono stati sottoposti a biopsia cutanea 4 settimane prima dell’assegnazione casuale e dopo la prima somministrazione del trattamento. In ciascun campione sono stati misurati la densità intraepidemica delle fibre nervose (IENFD) e la concentrazione proteica della sostanza P e del peptide correlato al gene calcitonina (CGRP). È stato assunto che l’effetto analgesico della tossina botulinica A fosse mediato principalmente da un’azione diretta sulle fibre nocicettive e dall’inibizione dell’infiammazione neurogenica attraverso il blocco del rilascio dei neurotrasmettitori.

L’outcome primario è stato considerato come l’efficcacia di due somministrazioni consecutive di svariate iniezioni di tossina botulinica A, al confronto col placebo, definito come il cambiamento dell’intesità del dolore autoriportato settimanalmente in una scala da 0 a 10 (0 = nessun dolore, 10 = massimo dolore immaginabile) tra la baseline e le 24 settimane successive al primo trattamento.
Gli outcomes secondari erano l’efficacia e la tollerabilità del trattamento nel periodo di studio, il vantaggio terapeutico della seconda somministrazione di tossina (espressa in intesità soggettiva di dolore), la proporzione di responders a 24 settimane (diminuzione di almeno il 50% dell’intesità di dolore soggettiva), l’effetto sulla sintomatologia neuropatica (allodinia, parestesia, dolore urente, ecc.), identificazione di fattori che predicessero il tipo di risposta. Inoltre valutazioni sulla qualità della vita, livelli di ansia, qualità del sonno con scale apposite.
152 partecipanti sono stati arruolati, di questi 68 sono stati randomizzati ai gruppi di trattamneto. Una paziente ha rifiutato il trattamento e un altro è stato escluso per non aver compilato il diario dell’intensità del dolore; pertanto un totale di 66 partecipanti sono stati analizzati secondo intention-to-treat: 34 nel gruppo di controllo e 32 nel gruppo placebo, 58 pazienti hanno ricevuto la seconda somministrazione e 52 hanno completato lo studio. Età, sesso, intesità e durata del dolore, eziologia, area affetta e livello di farmaci usati in concomitanza non differivano tra i gruppi.
Il livello medio di intensità di dolore riportato all’autovalutazione è stato di 6,5 alla baseline e di 4,6 a 24 settimane nel gruppo di trattamento e di rispettivamente 6,4 e 5,8 nel gruppo placebo. La differenza nella riduzione dell’intensità del dolore tra i gruppi è stata significativa in ogni settimana dopo la prima somministrazione, a partire dalla prima settimana ed è aumentata tra le settimane 15 e 24, ovvero dopo la seconda sessione di trattamento.
La proporzione dei responders (>50% riduzione intesità di dolore) non è differita dal placebo a 24 settimane. Tuttavia, la percentuale di responders è stata maggiore nel gruppo di trattamento considerando un cut-off di riduzione di intensità del 30%. Nel pazienti che hanno ricevuto la tossina si è registrato un significativo vantaggio terapeutico dopo la seconda somministrazione, evento che non si è verificato nel gruppo placebo. 7 pazienti che non avevano ricevuto beneficio dalla prima somministrazione, sono diventati responders dopo la seconda.
La forte presenza di allodinia meccanica e la scarsa presenza di alterazioni della sensibilità termica emergono come correlate a una maggiore risposta al trattamento. Inoltre i responders hanno presentato una più alta IENFD alla baseline rispetto ai non-responders. Le concentrazioni di neuropeptidi erano simili tra i 2 gruppi alla baseline e non sono state modificate dal trattamento con la tossina al confronto col placebo e non erano associate alla risposta alla terapia.
Il 55% dei pazienti ha descitto le iniezioni come dolorose, ma nessun altro effetto collaterale è stato riportato.

Si può quindi concludere che pazienti affetti da dolore neuropatico periferico, trattati con una serie di due somministrazioni di tossina botulinica A, mostrino una significativa riduzione dell’intensità del dolore fino a 24 settimane al confronto col placebo. La pratica si è dimostrata sicura e generalmente ben tollerata. La dose di tossina è stata adattata all’area dolorosa, come nei trattamenti di routine; somministrazioni ripetute non hanno avuto effetti deleteri sul sistema sensitivo. Inoltre, l’effetto analgesico è stato potenziato dalla seconda somministrazione a 12 settimane: quasi un quarto dei partecipanti che avevano mostrato solamente un piccolo miglioramento dopo la prima sessione, sono significamente migliorati dopo la seconda. Ciò suggerisce che 2 somministrazioni di tossina debbano essere necessarie per identificare i non-responders.
Emergono come fattori predittivi positivi della risposta la presenza di allodinia e di deficit termico limitato, tuttavia nel campione la prevalenza di deficit termici era maggiore rispetto alla prevalenza di allodinia. Questo particolare profilo sensitivo, caratterizzato dalla preservazione della funzione di piccole fibre e dall’iperalgesia, è stato descritto come nocicettori irritabili e sembra essere associato maggiormente alla sensitizzazione dei nocicettori, scariche ectopiche e sensitizzazione centrale. Questi dati suggeriscono che la tossina botulinica A sia maggiormente efficace in pazienti con output nocicettivo preservato. Questi risultati sono corroborati dagli esiti delle biopsie cutanee che mostrano che una conservazione alla baseline delle fibre nervose intraepidermiche a livello del lato affetto è associata a una migliore risposta al trattamento. La letteratura disponibile supporta la tesi per la quale l’effetto antalgico della tossina botulinica si esplichi a livello del sistema nervoso centrale. Il fatto che gli effetti della tossina fossero esaltati in quei partecipanti con input nocicettivo integro è compatibile con questa ipotesi, in quanto, le fibre nocicettive devono essere presenti per il trasporto centripeto della tossina fino a livello del sistema nervoso centrale. In ogni caso, il coinvolgimento di meccanismi periferici non può essere escluso.
Da questo lavoro emerge come la tossina botulina sia efficace almeno quanto i farmaci maggiormente raccomandati per il trattamento del dolore neuropatico (Pregabalin, Gabapentin, SNRI, ecc.) e, al contrario di essi, non comporti effetti sistemici. Tuttavia la sola tossina non sembra produrre effetti positivi sulla qualità del sonno e sui livelli di ansia; pertanto utilizzata in monoterapia potrebbe non essere sufficiente per la gestione della sintomatologia multidimensionale che caratterizza i pazienti neuropatici e dovrebbe essere proposta solamente come trattamento aggiuntivo.

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(16)00017-X.pdf